2024年10月

1) Repeat placental growth factor-based testing in women with suspected preterm pre-eclampsia (PARROT-2): a multicentre, parallel-group, superiority, randomised controlled trial
早産期妊娠高血圧腎症ハイリスク妊婦のPlGFの反復検査(PARROT-2)-多施設ランダム化並行群間比較試験

Alice Hurrell, et al.
Lancet. 2024 Feb 17;403(10427):619-631

sFlt-1/PlGF比は妊娠高血圧腎症(PE)の短期発症予測の補助マーカーとして2021年7月より保険収載され、多施設で検査が行われるようになりました。現在我が国では、原則一連の妊娠につき1回限り算定できます。PEについて高い精度で予測することが可能ですが、検査を反復して実施することについては未だ議論されています。本論文ではPEハイリスク妊婦に対してPlGFを定期的に検査することで周産期転帰が改善するか、というランダム化比較試験について報告されています。

【背景】
Placental growth factor (PlGF）検査は、分娩を必要とする状態のPEを予測するのに高い診断精度があり、診断までの時間と母体の重篤な有害事象を大幅に減少させる。PlGFを繰り返し検査することの臨床的有益性は不明である。今回が早産期発症のPEが疑われる妊婦で、（臨床的な管理アルゴリズムと国が推奨する閾値を使用して）PlGFを繰り返し検査することが周産期の有害転帰を減少させるかどうかを明らかにすることを目的とした。

【方法】
22施設で18歳以上の単胎妊娠、妊娠22週0日から妊娠35週6日のPEハイリスク妊婦を対象とした。両群とも通常の妊娠管理行いながら、PlGFを繰り返し検査をするが結果を非公開とする群（非公開群）と結果を公開する群（公開群）に無作為に割り付けた。主要転帰は、死産、早期新生児死亡（分娩後7日以内）、またはNICU入院とした。

【結果】
PlGFの検査結果を公開した 625 名と、非公開の626 名のデータを解析した。主要転帰（死産、早期新生児死亡（分娩後7日以内）、NICU入院）は開示した群と非開示の群で有意差が認められなかった。これらの複合転帰についても、公開群195/625人 (31.2%)vs非公開群 174/624例(27.8%)；RR 1.21（95% CI 0.95–1.33）で有意差を認めなかった。しかし２次解析で、公開群ではPEの診断までの期間が有意に短縮し、妊娠34週未満での早産、帝王切開分娩が有意に増加していた。

【まとめ】
初回のPlGF検査については明確なエビデンスがあるものの、定期的に再検査することは、その後の臨床結果を改善することがないため、PEハイリスク妊婦にPlGFをルーチンに繰り返し検査することは推奨されない。

＜担当：内倉友香＞

2) Early magnesium discontinuation postpartum and eclampsia risk: A systematic review and meta-analysis
産後早期の硫酸マグネシウム中止と子癇発症のリスク: システマティックレビューとメタアナリシス

Quist-Nelson J. et al
Pregnancy Hypertens. 2024;37:101141. doi: 10.1016/j.preghy.2024.101141.

子癇は産後の発症にも注意が必要です。子癇発症予防には硫酸マグネシウム(MgSO4)が用いられ、ISSHPおよびACOGガイドラインでも重症妊娠高血圧腎症妊婦には産後24時間のMgSO4投与が推奨されています。一方で、MgSO4には母体の心肺停止や呼吸抑制等の重篤な副作用があり、有効血中濃度の閾値が狭いことが知られています。重症妊娠高血圧腎症妊婦では尿量が減少していることから、MgSO4の血中濃度調節には特に注意が必要であり、状況によってはMgSO4投与を中断しなければならないこともあります。先行研究で、分娩前に8時間以上MgSO4を投与されていた場合には分娩後に早期にMgSO4を中止しても24時間投与した場合と産褥子癇の発症率に差はみられなかったとの報告があります(Vigil-De Gracia P. BMC Pregnancy Childbirth. 2017)。本報告は、このようなRCTをメタ解析し、MgSO4を早期に中止した場合と産後24時間使用した場合で子癇発症率に違いがあるのか改めて検証しています。

目的
妊娠高血圧腎症妊婦の分娩後、MgSO4を早期に中止した場合と24時間使用した場合で産褥子癇発症率に違いがあるのか検証すること

研究デザイン
2019年3月までにMEDLINE等で“preeclampsia”と“magnesium sulfate”で検索した文献から、妊娠高血圧腎症妊婦に分娩前からMgSO4が投与され、分娩後に早期に中止した群(=投与しない、もしくは分娩後6時間までに中止した群)と24時間継続された群の比較が行われていたRCTについてのメタ解析を行った。主要アウトカムは産褥子癇の発症率とした。

結果
9つのRCTから2263人が対象となった。このうち、８つのRCTが重症妊娠高血圧腎症妊婦のみを対象としていた。早期中止群(n=1128)と24時間投与群(n=1135)で母体背景に差はなかった。２つのRCTが降圧薬使用について言及していたが、両群で使用頻度に差はなかった。分娩週数および帝王切開率も、早期中止群と24時間投与群で有意差を認めなかった（36.0週 vs 36.3週、56.7% vs 56.8%）。これらの対象において、7人が産褥子癇を発症した。産褥子癇の発症率は、早期中止群と24時間投与群で有意な差を認めなかった(5/1088: 0.5% vs 2/1095: 0.2%, RR 2.25, 95%CI 0.5-9.9)。24時間投与群で子癇発症予防に必要な妊婦数は374であった。早期中止群では24時間投与群に比べて、母体の分娩後の離床までの時間を有意に減少させた(-9.1時間, 95%CI -14.7-(-3.6))。また、母乳開始時期が有意に早かった(-8.4時間, 95%CI -12.0-(-4.8))。分娩後の在院日数やMgSO4関連の副作用の発現頻度においては有意差を認めなかった。

結論
重症妊娠高血圧腎症妊婦において、分娩後6時間以内にMgSO4を中止しても、24時間継続した場合と比べて産褥子癇発症率が高くなるわけではなかった。ただし、解釈にも注意が必要である。今回の対象はVigil-De Gracia Pらの報告のように多くが分娩前に8時間はMgSO4が投与されている集団であった。妊娠高血圧腎症妊婦の重症化予防にMgSO4を投与しているような施設においては、分娩後は早期にMgSO4の中止を検討してもよいのかもしれない。

＜担当：小古山学＞

3) Low-dose aspirin for the prevention of superimposed preeclampsia in women with chronic hypertension: a systematic review and meta-analysis
高血圧合併妊娠に対する低用量アスピリンの加重型妊娠高血圧腎症への進展予防―システマティックレビューとメタアナライシス

Richards EMF, Giorgione V, Stevens O, Thilaganathan B.
Am J Obstet Gynecol. 2020 Sep;223(3):441.e1-441.e8.

妊娠高血圧腎症ハイリスク群に対する低用量アスピリンの予防効果についてはすでに広く知られており、すでに診療で用いている施設もあると思います。ただし、高血圧合併妊娠に用いることの効果はまだ明確になっていません。この研究では、これまで行われてきた高血圧合併妊娠の妊娠高血圧腎症予防効果についての数々の研究についてまとめて解析しています。

背景
低用量アスピリンは、妊娠高血圧腎症のハイリスク症例に多く用いられているが、高血圧合併妊娠に対する有用性に関しては、相反するエビデンスが存在している。本研究はシステマティックレビューとメタアナリシスで高血圧合併妊娠に低用量アスピリンを使用することで、加重型妊娠高血圧腎症の発症と不良な周産期転帰の発症が減少するかどうかを検討した。

目的
・データ　2021年9月に以下のデータベースを検索した。Embase、MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, the World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform、EU Clinical Trials Register
・適合基準　単胎の高血圧合併妊娠のコホート研究、ケースコントロール研究、ランダム化比較試験のうち、妊娠中の低用量アスピリン使用を対照群と比較したものを対象とした。
・方法　RoB 2およびROBINS-Iツールを用いてバイアスのリスクを評価した。ランダム効果モデルを用いてメタ解析を行い、オッズ比、95％信頼区間、予測区間を推定し、GRADEアプローチによりデータの質を評価した。研究の方法、アスピリンの開始時期、および早発性子癇前症の転帰に関して異質性を調査した。

結果
2150人の高血圧合併妊娠を含む9件の研究（3件の後ろ向きコホート研究と6件のランダム化試験）が対象となった。低用量アスピリンの投与は、ランダム化比較試験・観察研究ともに加重型妊娠高血圧腎症の発症オッズを有意に低下させなかった。同様にpretermの加重型妊娠高血圧腎症の発症オッズも低下させず、低用量アスピリンの早期投与もオッズを低下させなかった。在胎不当過少児、胎児死亡・新生児死亡の発症も有意に低下させることはなかったが、早産の発症オッズは有意に低下させた。エビデンスの質は、論文の異質性とリスクバイアスによって限定的となった。

結論
本研究では高血圧合併妊娠に対する低用量アスピリン投与により、加重型妊娠高血圧腎症や在胎不当過少児、新生児死亡の発症オッズの低下はみられなかったが、早産の発症オッズは有意に低下していた。このことは、高血圧合併妊娠に対する低用量アスピリンの予防投与を支持する結果である。

＜担当：三戸麻子＞

2024年9月

Perinatal outcomes associated with management of stage 1 hypertension
ステージ1高血圧（130～139/80～89mmHg）の高血圧合併妊娠の周産期転帰

Bailey EJ et al.
Obstet Gynecol 142(6):p 1395-1404, December 2023.
DOI: 10.1097/AOG.0000000000005410

非妊婦の血圧管理に関して、米国心臓病学会（ACC）および米国心臓協会（AHA）は2017年に、ステージ1高血圧（収縮期血圧130～139mmHgまたは拡張期血圧80～89mmHg）は、長期的に心血管イベントのリスクが上昇するため、生活習慣病の改善や降圧薬の治療を行うことを推奨しました。妊娠中の高血圧管理については、本コーナーで以前紹介されたCHAP（Chronic Hypertension and Pregnancy）試験（Tita AT et al. N Engl J Med, 2022）により、妊娠23週までに非重症高血圧の妊婦の140/90mmHg未満を目標とした治療は、small for gestational age (SGA)のリスクを増加させることなく、母体ならびに周産期の転帰が改善することが示されました。しかし、130/80mmHg未満まで下げてコントロールした場合の周産期転帰に与える影響は未だ不明でした。今回CHAP試験の二次解析により、ステージ1(130/80mmHg)未満に血圧を保つことは、SGAのリスクを増加させることなく、妊娠転帰を改善することが示されました。本研究結果は、高血圧合併妊婦の降圧目標の指標になりうると考えられます。

目的
妊娠23週までに、妊婦の血圧が130/80mmHg未満とステージ1高血圧（130～139/80～89mmHg）において比較し、妊娠転帰との関連を評価すること。

方法
オープンラベルの多施設ランダム化比較試験であるCHAP試験の二次解析を行った。妊娠23週までに、平均血圧が140/90mmHg未満の妊婦を130/80mmHg未満と130-139/80-89mmHgの2群に分類し比較検討した。主要複合転帰は、重症の妊娠高血圧腎症（preeclampsia: PE）、妊娠35週以前の早産、胎盤剥離、胎児死亡または新生児死亡とした。副次的転帰はSGAとした。

結果
CHAP試験に登録された2,408例のうち、2,096例が試験基準を満たした。1,328例が平均血圧130～139/80～89mmHg、768例が130/80mmHg未満であった。平均血圧が130/80mmHg未満の参加者は、年齢が高く、降圧薬を服用しており、積極的治療群に属し、登録時の血圧が低い傾向があった。平均血圧130/80mmHg未満は、主要転帰の発症が有意に低く（16.0％ vs 35.8％、補正相対リスク0.45；95％CI 0.38-0.54）、重症PEならびに妊娠35週未満の分娩のリスクが低かった。両群では、SGAの発症との関連はみられなかった。

結論
非重症高血圧の妊婦において、妊娠23週までの平均血圧が130/80mmHg未満であることは、SGAのリスクを増加させず妊娠転帰を改善することと関連していた。

＜担当：山口宗影＞

2024年7月

1) Diagnostic and predictive biomarkers for pre-eclampsia in patients with established hypertension and chronic kidney disease
高血圧と慢性腎臓病と診断された患者に対する妊娠高血圧腎症の診断と予測のためのバイオマーカー

Bramham K. et. al
kidney international 2016 Apr;89(4):874-85. doi: 10.1016/j.kint.2015.10.012.

sFlt-1/PlGF比は、妊娠高血圧腎症（PE）の発症予測マーカーとして保険適応となったこともあり、多くの施設で検査されるようになりました。今後はPE発症予測だけでなく母児の予後予測因子としての有用性や、加重型妊娠高血圧腎症(SPE)発症リスクの評価など、さらなる活用の拡大が検討されています。慢性腎疾患（CKD）合併妊娠や高血圧合併妊娠(CH)では高率にSPEを発症しますが、基礎疾患の増悪との鑑別が難しい場合があります。これらの鑑別に幾つかの血清バイオマーカーの有用性が期待されており、本論文はPLGF低値が有用なマーカーとなりうると結論づけています。

背景
慢性腎臓病（CKD）や高血圧合併妊娠（CH）から加重型妊娠高血圧腎症（SPE）と診断する場合、基礎疾患（高血圧や蛋白尿）の増悪と臨床的に鑑別が難しいことがある。

目的
本研究の目的は、血清バイオマーカー（基礎疾患のない妊娠女性におけるPE発症への関与が明らかになっているもの）のSPEの予測・診断における有用性を評価することである。

方法
CKD合併妊娠 121人、CH44人、正常妊娠79人におけるPlGF、BNP、NGAL（好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン）、血清リラキシン濃度を定量した。血漿検体サンプリング後14日以内に分娩を必要とするSPEと診断された症例において、これらバイオマーカーの血中濃度を基礎疾患のないPE 32人と比較した。

結果
妊娠週数に伴うPlGF濃度をプロファイリングした結果、基礎疾患のないPE症例では、すべての妊娠週数において、正常妊娠よりもPlGF濃度が低かった（P＜0.001）。SPEを発症したCKD合併妊娠またはCH（あるいはその両方）は、SPEを発症しなかったCKD合併妊娠またはCH（あるいはその両方）症例よりも、検体採取時の妊娠週数を一致させたPlGF濃度が有意に低かった（P＜0.001）。SPEを発症したCKDまたはCH（あるいはその両方）と基礎疾患のないPEの間では、PlGF濃度に差はなかった。PlGFが低値（5%tile未満）であることは、SPE発症に対し高い特異性および陰性的中率を示した（80％以上）。また、感度は妊娠25週0日～妊娠28週６日で最大であった（66.7％；95％信頼区間、22.3％～95.7％）。PlGFが低値（5%tile未満）であることは、妊娠20週0日から妊娠36週6日の間（ROC、0.85；SE、0.06）または妊娠20週0日から妊娠40週6日の間（ROC、0.83；SE、0.08）で、14日以内に分娩を必要とするSPE発症と関連していた。PlGF以外の血漿および血清バイオマーカーには識別性を認めなかった。

結論
血漿中PlGF濃度は、SPE発症および入院分娩に関するマーカーとなり得る可能性がある。

＜担当：松井遥香＞

2) Intravenous labetalol versus oral nifedipine for acute hypertension in pregnancy: effects on cerebral perfusion pressure
高血圧切迫症を呈した妊婦に対する降圧治療の違いが脳灌流圧に与える影響 ラベタロール静注とニフェジピン経口投与の比較

Tolcher MC, et al.
Am J Obstet Gynecol. 2020 Sep;223(3):441.e1-441.e8.

　母体死亡の主な原因の１つに、妊娠高血圧腎症妊婦の脳血管障害があります。妊婦の高血圧切迫症（急激に重症高血圧にいたるが臓器障害の急速な進行がない場合）は脳灌流圧の上昇・自己調整能障害と関連しており、子癇・脳卒中・高血圧性脳症・PRESなどの発症を誘因する可能性があります。血圧を下げることは脳血管障害の発症抑制に効果があるとされていますが、脳虚血や脳梗塞発症のリスクを含めて実際のところはまだ不明な部分もあります。この研究は侵襲のない経頭蓋からの超音波ドプラ法により、脳灌流圧を測定し降圧薬の影響について報告しています。臨床応用していくには、まだ様々な検討が必要でありますが、母体死亡を減らすためにもこうした研究が進むことが望まれます。

背景
妊娠高血圧症候群の妊婦は、正常妊婦と比較し脳灌流圧が上昇し、脳の自動調節機能が低下していることがわかっている。それによって引き起こされる脳血管障害は妊娠高血圧腎症（PE）の主要な死亡原因でもある。経頭蓋ドップラーは、脳灌流圧を推定するために使用される非侵襲的な技術である。PE妊婦の脳灌流圧の変化が降圧薬によってどのように異なるか、その違いについてはわかっていない。

目的
高血圧切迫症において、ラベタロールの経静脈投与とニフェジピンの経口投与での投与前後の脳灌流圧の変化を比較する。

研究デザイン
妊娠24-42週の重症高血圧（収縮期血圧160mmHg以上かつまたは拡張期血圧110mmHg以上）を呈した妊婦についての前向きコホート研究である。研究同意を得てラベタロール点滴静注またはニフェジピン経口投与を受けた妊婦が対象となった。陣痛発来、初回の脳灌流圧測定前２時間以内に他の降圧治療を受けた妊婦は除外された。血圧と中大脳動脈のドプラ計測が降圧治療前と治療後30分に行われた。

結果
急性高血圧症の女性 16 名が登録され、8 名がラベタロールの経静脈投与を、8 名がニフェジピンの経口投与が行われた。母体年齢、人種および民族、収入、入院施設、BMI、初産婦、妊娠期間、糖尿病または高血圧合併の有無、胎児発育不全、硫酸マグネシウム投与、および症状などのベースライン特性において、ラベタロール群とニフェジピン群の間に有意差はなかった (P>0.05)。
ラベタロールの経静脈投与またはニフェジピンの経口投与のいずれかを行なってから30分後に検査したところ、収縮期血圧（-9.8 mmHg vs -39 mmHg、P=0.003）、平均動脈圧（-7.1 mmHg vs -22.3 mmHg、P=0.02）、および脳灌流圧（-2.5 mmHg vs -27.7 mmHg、P=0.01）はニフェジピン群で有意に低下した。拡張期血圧は統計的に有意な低下を認めなかった（-12.9 mmHg vs -5.4 mmHg、P=0.15）。経頭蓋ドップラーによる中大脳動脈速度の変化をグループ間で比較したところ、差を認めなかった（0.07 cm/s vs 0.16 cm/s、P=0.64）。

結論
高血圧切迫症に経口ニフェジピンを投与すると、脳灌流圧が有意に低下したが、ラベタロールでは低下しなかった。PEの発症およびそれに対する治療による脳血管障害発症の可能性について、脳血行動態とさまざまな降圧療法の関係、および妊娠中の硫酸マグネシウムの効果については、さらなる研究が必要である。

＜担当：松永茂剛＞

2024年5月

1) Early Postpartum Blood Pressure Screening is Associated with Increased Detection of Cardiovascular Risk Factors in Women with Hypertensive Disorders of Pregnancy
産後1年以内の血圧チェックは妊娠高血圧症候群の女性における心血管危険因子の検出率の増加と関連している

Melissa A.D., et al.
American Heart Journal, 2024 Apr4:S0002-8703(24)00076-0.doi:10.1016/j.ahj.2024.03.014

　妊娠高血圧症候群（HDP）は，その後の母体の心血管（CV）疾患の発症と関連しています．そのため，HDPは CV リスクの早期警告サインであると考えられ，現在では米国心臓病学会 (ACC) およびアメリカ心臓協会 (AHA) の予防ガイドラインで「リスクエンハンサー」の１つにあがっています．しかし，HDPが CV 危険因子であることは，依然として患者にも医療関係者にも過小評価され，認識さえされていません．
　問題意識を高めるために AHA とアメリカ脳卒中学会 (ASA) は、妊娠高血圧腎症(PE)または子癇の既往女性に対し，産後 6 か月から 1 年以内に血圧の評価を受けることを推奨しています．しかし，実際には臨床現場でどの程度遵守されているか，またそこで，高血圧やその他CV 危険因子を検出ができているかは不明です．本研究では，HDP既往女性の大規模な地域コホート分析から，1年以内に血圧チェックを受けているHDP既往女性の頻度と チェックを受けた時期によりCV 危険因子の特定ができているかどうかを調査しました．その結果，HDP 既往女性で6ヶ月以上のフォローアップと1回以上の血圧測定を受けた女性（全体のわずか 43%）のうち, 血圧チェックが産後1年未満であったのはわずか 28% でしたが, 早期血圧チェックを受けた群では CV 危険因子がより高く検出されました．HDP既往女性における産後1年未満の血圧チェックの重要性を認識させられる結果となっています．

【背景】
HDP は、CV疾患の危険因子である．ガイドラインでは HDP の女性は産後 6 - 12 か月以内に高血圧が発症していないかのチェックを受けることが推奨されている．ただし，この血圧チェックがどの程度実施されているか，また CV 危険因子の検出率にどのような影響があるかは不明である．

【目的】
HDP既往女性の早期(6-12ヶ月以内)血圧チェック実施頻度とこれが CV 危険因子の検出率に与える影響につき検討することを目的とした．

【方法】
HDP の既往歴があり，既存の高血圧がない女性 9,782 人のうち，4,194 人（43％）は産後６ヶ月以上のフォローアップと少なくとも1回の血圧チェックを受けていた. これらの女性を血圧チェックの時期により、早期群 (出産後 6 ～ 12 か月) 後期群（出産後1年以降）に分類した．多変量ロジスティック回帰により，早期群に関連する因子を特定した．コックス比例ハザード モデルを用いて，早期群と CV 危険因子 (高血圧，耐糖能障害，2 型糖尿病，または脂質異常症) の検出との関連を検討した．

【結果】
4194人中, 1,172 人 (28%) が1年以内に血圧チェックを受けていた早期群であった．高齢，既存の脂質異常症，糖尿病，鎌状赤血球症，甲状腺機能低下症，妊娠糖尿病，および 2014 年中またはそれ以降の出産は，それぞれ独立して早期群で高かった. (2014年以降の出産例で有意に頻度が高かったのは, AHA/ASAガイドライン20が発表され、対象施設で新しい電子カルテが導入された時期と一致していた.) また，ヒスパニック系は後期群で有意に高かった．中央値 3.7 年の追跡調査の後，1,012人(24%)の女性から少なくとも1つの新たな危険因子が検出された．ベースラインリスクを調整した後でも，早期血圧群では，後期群よりも CV リスク因子の検出率が有意に高かった（56% vs 28%; 調整HR 2.70、95% CI: 2.33-3.23、p <0.001)．

【結論】
産後早期の血圧チェックが実施された HDP 患者は少なかったが，CV 危険因子のより高い検出率と関連していた．このCVの高リスクである HDP 既往女性集団の 良好な健康維持のために, 徹底的に産後 CV のリスクスクリーニングを行い, 的を絞った介入を検討する必要がある．

＜担当：木田可奈子＞

2) Implementation of the sFlt-1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of pre-eclampsia in singleton pregnancy: implications for clinical practice.
単胎妊娠における妊娠高血圧腎症（PE）の予知と診断のための sFlt-1/PlGF 比: 臨床への活用

H Stepan., et al.
Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45: 241 – 246

我が国でも2021年7月よりsFlt-1/PlGF比の測定が保険適用となり、適応となる症例での妊娠高血圧腎症（PE）発症の予知への有用性が期待されています。
臨床的にPE発症リスクが高いと考えられる妊婦で、「sFlt-1/ PlGF比」のカットオフ値として38が有用であり、38以下はその後1週間のPE非発症（ 陰性的中率99.3％）、38を超えた場合には以後4週間以内のPE発症（ 陽性的中率36.7％）を予測するとされています。実臨床上sFlt-1/PlGF比を測定をする機会が増え、38のカットオフを超えた場合、その測定値についてどのように評価、解釈すればいいのかと感じたことがある方も多いかと思います。
このレビューでは、sFlt-1/PlGF比を測定する対象と、その測定値毎での管理方法やリスク評価についてどのように考えたらいいのかについてまとめられています。このレビューのsFlt-1/PlGF比に基づいた管理法や評価方法は、我が国の実際の臨床場面での治療方針を決定する指針ではありません（ご注意ください！）が、日常臨床においてさまざまな場面で測定したsFlt-1/PlGF比が、その時のリスクを推測する参考となればと思いご紹介しました。

このレビューでは、sFlt-1/PlGF比を「PEの徴候や症状のある症例」と「無症状あるいは未発症のPE発症のハイリスク症例」それぞれで測定し、その測定値での特徴や管理法を提案する。カットオフ値は従来の38に加え、20週0日から33週6日までの早発期では85を、34週0日以降の遅発期は110を、より濃厚にPEが疑われるカットオフ値として採用している。
PEの徴候や症状のある症例で、sFlt-1/PlGF比<38の場合、1週間以内にPEを発症する可能性は低く、次に症状が出現するまでは十分注意しての経過観察の方針となる。20週0日から33週6日までの早発期でsFlt-1/PlGF比＞85、34週0日以降の遅発期でsFlt-1/PlGF比＞110の場合、PEの発症や、PE以外での胎盤機能不全が関与すると考えられる疾病（HELLP症候群やFGR、死産など）に発展するリスクが高く、特に34週未満の早発群では胎児の肺性熟促進目的のステロイド投与などを考慮すべきである。また、その病態の進行が緩徐なのか急速に進展する危険性があるのかを推測するためには、2週間以内に反復してsFlt-1/PlGF比を測定することがリスクを評価し管理方法を決める一助となるかもしれない。早発期でsFlt-1/PlGF比が38-85、遅発期でsFlt-1/PlGF比が38-110の場合は、PEを発症しない症例が大半ではあるが、4週以内のPE発症は否定できず、厳重な管理が検討される。特に34週未満の早発期では、PEを発症しなかったとしても、全例が何かしらの理由で早産となったため、週数に応じた厳重な管理が必要である。早発期では、個々の臨床症状に合わせてsFlt-1/PlGF比を1-2週以内に再検し、その結果により治療の介入などを検討するべきであり、遅発群でも胎盤機能不全が疑われるような場合にはリスク軽減のための分娩誘発などの介入が検討されるべきである。
無症状のPE発症のハイリスク症例とは、ほかの確立したクライテリアでPEのハイリスクと位置付けられる症例のことで、これらの症例でsFlt-1/PlGF比を測定することは有用である可能性がある。測定時期は24-26週が至適であると考えられ、早発PEを発症するような症例ではこの時期から有意に高値となる可能性が示された。またハイリスク群でsFlt-1/PlGF比<38は1週以内の発症の低リスクを示唆するが、全妊娠期間中の発症を除外できるものではないため、複数回の測定での評価が検討されるべきである。

＜担当：南條佐輝子＞

3) Preeclampsia and Long-Term Risk of Venous Thromboembolism
妊娠高血圧腎症と静脈血栓症の長期的なリスクについて

Eva Havers-Borgersen, et al
JAMA Netw Open. 2023 Nov 1;6(11):e2343804. doi: 10.1001/jamanetworkope

　Preeclampsia（PE）妊婦では妊娠中・産褥期に静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism : VTE）のリスクが増加するかどうかについては様々な議論があり、結論が出ていません。
　血栓性素因は肺塞栓症を含むVTEのリスク因子ですが、同時にPE発症のリスクでもあります。そのほか、肥満、悪性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患などもVTEリスク因子です。PE罹患がVTE発症の独立した因子であるかを検証するには、これらリスク因子の調整が必要ですが、これまで十分に検討がされていませんでした。
　さらにPE罹患例ではその後の長期的なVTE発症リスクが上昇する可能性があることが示唆されていますが、前述のリスク因子の調整がなされておらず、PEがVTEの独立したリスク因子であるかは依然として不明です。
本研究ではリスク因子の調整を行うことで、PEによる妊娠中、産褥、および長期的な発症リスクが真に上昇するかが検討されています。

目的
VTEは依然として妊産婦死亡の主な原因の一つであるため、VTEの発症リスクが高い女性を認識することは非常に重要である。これまでの研究ではPEはVTEリスクの上昇と関連することが示唆されているが、多くの議論がある。本研究ではPE患者における妊娠中・産褥期、および長期的なVTE発症リスクについて、血栓性素因などのリスク因子を調整した上で検討した。

方法
本研究ではデンマークのナショナルレジストリを用いて、1997年1月1日から2016年12月31日までにデンマークで出産したすべての適格条件を満たす初産の症例を対象とし、コホート研究を行った。症例は初産からVTE発症、転居、死亡、または研究終了（2016年12月31日）まで追跡された。

結果
合計522 545人の初産婦（年齢中央値、28歳［IQR、25～31］）が対象となり、23,330人（4.5％）がPEの診断を受けた。追跡期間中央値は10.2年（IQR、5.2-15.4年）であり、PE症例は、PE非罹患症例と比較してVTE発症率が高かった（発症率448.8［95％CI 399. 9-503.5］vs 309.6［95％CI 300.6-319.9］/1000症例、非調整ハザード比［HR］：1.45［95％CI、1.29-1.63］、調整HR：1.43［95％CI、1.27-1.61］）。 VTEのサブカテゴリー（深部静脈血栓症、肺塞栓症）別発生率では、PEは深部静脈血栓症の発生率の上昇（非調整HR：1.51［95％CI、1.32-1.72］および調整HR：1.49 [95%CI、1.31-1.70]）、そして肺塞栓症の発症率の上昇（非調整HR：1.39 [95%CI, 1.09-1.76]および調整HR：1.36 [95%CI：1.08-1.73]）が認められた。
これらの所見は、妊娠中、産褥期、あるいは産褥後のすべての期間で認められた。

結語
本コホート研究では、PEが調整ハザード比でも妊娠中、産褥期、その後の長期的なVTEリスクの有意な上昇と関連していることを示唆していた。今後VTEの予防を促進するために、PEの既往のある女性の管理をどのように改善すべきかを検討すべきである。

＜担当：真木晋太郎＞

2024年3月

Treatment of obstructive sleep apnea in high-risk pregnancy: a multicenter randomized controlled trial.
ハイリスク妊娠における閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療：多施設ランダム化比較試験

Tantrakul V
Respir Res. 2023 Jun 27;24(1):171. doi: 10.1186/s12931-023-02445-y.

　睡眠の質が低下は本態性高血圧症や妊娠高血圧の発症と関連があることは知られていますが、本論文はハイリスク妊娠において持続的気道陽圧（CPAP）が妊娠高血圧腎症の軽減につながるかを検討しています。その結果、本文中の報告では早発型妊娠高血圧腎症の発症抑制には至らないものの、遅発型妊娠高血圧腎症の発症率は有意に減少し、ヒドララジン投与率や分娩中のMgSO4の使用率も減少しました。今回の検討は、妊娠高血圧腎症の既往歴や肥満などがさまざまなリスク因子が混在した解析でしたが、それらのサブグループごとのCPAPの有効性に関する記述はなかったため、今後はこれらの解析も待たれるところです。

背景：妊娠中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSA) は妊娠高血圧腎症の危険因子である。これはおそらく胎盤生理との関連があると考えられる。本研究では、ハイリスク妊婦で OSA を有する女性において、持続的気道陽圧 (CPAP)が血圧の調節と妊娠高血圧腎症の軽減に及ぼす効果を評価する。

方法：タイ・バンコクの 3 つの大学病院において、CPAP 治療と通常の妊婦ケアを比較した多施設共同非盲検ランダム化比較試験を実施した。対象は18歳以上の単胎妊娠女性で、何らかのハイリスク（慢性高血圧、肥満、前回妊娠時の妊娠高血圧腎症や妊娠糖尿病の既往、糖尿病など）を有し、およびOSA（睡眠ポリグラフ検査による呼吸障害指数5～29.99イベント/時間）を有する妊娠第1期（妊娠週数0～16週）またはその後妊娠第2期（妊娠24～28週）にOSAを発症した女性であった。主要評価項目は妊婦健診時の血圧であった。副次評価項目は妊娠高血圧腎症の発症率などであった。intention-to-treat解析が行われ、非アドヒアランスの取り扱いのためにper-protocol解析とcounterfactual解析が追加された。

結果：340人の参加者のうち、96.5％が妊娠初期に募集された。その後30人が除外され、CPAP群153人、通常ケア群157人となった。CPAP装着率は32.7％で、平均使用時間は2.5時間/一晩であった。全体として、CPAP治療は拡張期血圧（DBP）を-2.2mmHg(95％CI -3.9 ～-0.4、p=0.014)と有意に低下させ、これはCPAP使用1時間あたり約-0.5mmHg(95％CI-0.89 ～ -0.10、p＝0.013)に相当した。CPAP治療はまた、16週までと比較して、妊娠18～20週、24～28週、32～34週でそれぞれ-3.09（95%CI -5.34 ～-0.93）mmHg、-3.49（95%CI -5.67～ -1.31）mmHg、-3.03（95%CI -5.20 ～ -0.85）mmHgと、妊娠期間を通じてDBPを継続的に低下させ、血圧のトレンドを変化させた。妊娠高血圧腎症発症率はCPAP群で13.1％、通常ケア群で22.3％（であり、リスク差は-9％（95%CI -18％～-1％、p＝0.032）、治療必要数は11（95%CI 1～21）であった。

結論：軽度から中等度のOSAでハイリスク妊娠の女性においても、CPAP治療はDBPと妊娠高血圧腎症の発生率の両方を減少させた。また、CPAP治療は妊娠期間を通じてDBPの持続的な減少を示した。

＜文責：竹田純＞

2023年12月

Early pregnancy blood pressure patterns identify risk of hypertensive disorders of pregnancy among racial and ethnic groups.
人種や民族間で妊娠前半期の血圧推移パターンにより妊娠高血圧症候群のリスクを見極めることができる

Gunderson EP. et al.
Hypertension 2022; 79: 599-613

　妊娠高血圧症候群(HDP)にはさまざまな発症リスク因子があります。正常血圧域であっても、妊娠初期の収縮期血圧値が120 mmHg未満の妊婦に比べ、120 mmHg以上の妊婦では収縮期血圧が10 mmHgずつ増加するにつれ、その後の妊娠高血圧腎症や妊娠高血圧の発症率が高くなることが報告されています。
　一般的に、妊娠中の血圧は妊娠初期から妊娠20週ごろにかけて血圧がさがる生理的血圧低下を示します。その後のHDPの発症割合について、こうした妊娠初期の血圧値に生理的血圧低下の影響を加えて検討した報告はこれまでありませんでした。
　この論文は、妊娠初期の血圧と妊娠20週までの血圧の推移（増減）パターンの両方に注目することで、HDPの発症リスクの高い妊婦を予測、層別化できる可能性を示しています。

<背景>
黒人女性において、HDPは母体の重症な合併症や母体死亡を招き、黒人女性では特に母体死亡率が米国平均の約4倍高い。妊娠前半期の血圧推移パターンは、HDPののちの発症リスクを層別化することができるかもしれない。

<方法>
2009年～2019年に21の病院において行われた後ろ向きコホート研究である。対象は高血圧や妊娠高血圧腎症の既往がなく、妊娠14週未満に妊婦健診を受け、単胎の死産または生児を分娩した174,925例の女性で、妊娠初期～20週までの血圧推移パターンからのちの妊娠高血圧症候群の発症リスクを評価した。臨床予後、HDP関連リスク因子、妊娠初期～妊娠20週までの血圧値（平均4.1回測定）などを電子カルテのデータから得た。血圧の推移は以下の６つのパターン（ultra-low-declining群：妊娠20週までに収縮期血圧100 mmHgから6 mmHg低下、low-declining群：107.4 mmHgから5.2 mmHg低下、moderate-fast-decline群：120.9 mmHgから11.9 mmHg低下、low-increasing群：109.8 mmHgから2.2 mmHg上昇、moderate-stable群：120.4 mmHgから2.6 mmHg低下、elevated-stable群：128.7 mmHgから2.8 mmHg低下）に分類された(Figure 1)。多変量解析により、血圧推移パターン毎に妊娠高血圧腎症/子癇発作とHDPの発症オッズ比を検討し、さらに人種/民族毎や妊娠前のBMI毎でも検討した。

<結果>
ultra-low-declining群（reference）と比較し、low-increasing群、moderate-stable群、elevated-stable群の順で、妊娠高血圧腎症/子癇発作の発症オッズ比がそれぞれ3.25 (2.7–3.9)、5.3 (4.5–6.3)、9.2 (7.7–11.1)と高く、妊娠高血圧の発症オッズ比がそれぞれ6.4 (4.9–8.3)、13.6 (10.5–17.7)、30.2 (23.2–39.4)と高かった。人種/民族毎では黒人・ヒスパニック・アジア人の順に発症率が高く、妊娠前の肥満度についても肥満度が高いほど発症率が高かった。人種/民族毎において、肥満度ごとにおいても、それぞれの血圧推移パターン毎の妊娠高血圧腎症/子癇発作の発症頻度の順は変わらなかった。

<まとめ>
妊娠前半期の血圧推移パターンを確認することにより、妊娠高血圧腎症/子癇発作の発症リスクを予測する上で、人種や民族間で差はあるものの、監視すべき対象とそうでない対象を区別することが可能かもしれない。

＜文責：鈴木寛正＞

2023年10月

1) Comparative effectiveness of prophylactic strategies for preeclampsia: a network meta-analysis of randomized controlled trials
妊娠高血圧腎症の予防対策　有効性の比較：ランダム化比較試験のネットワークメタ解析

Liu YH,
Am J Obstet Gynecol 2022, 226(2S):S1211-S1221 doi: 10.1016/j.ajog.2020.10.027.

妊娠高血圧腎症(PE)の発症予防として、低用量アスピリン(LDA)の有効性が報告され注目されています。しかし、LDAが発症を抑制するのは早発型PEに限られています。症例数が多いのは遅発型PEであり、こうした対象も含めさまざまな検討が行われていますが、どの方法が最も有効なのか、未だ不明です。この報告では、ネットワークメタ解析（直接比較と間接比較を用いて３者以上の検討の比較を可能にしたメタ解析）を用いて、PE発症予防のさまざまなRCTを比較し、どの対策が有効かを検討しています。

<目的>
妊娠高血圧腎症(PE)は、母児の不良転帰を引き起こす可能性のある妊娠中の疾患である。PEの予防対策の効果を直接比較した研究はほとんどない。今回ネットワークメタ解析を用いて、妊娠高血圧腎症のハイリスク女性に関しての予防対策の有効性を比較検討することを目的とした。

<データ出典>
PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Clinical Trials.govから2021年9月以前に発表された論文、主要論文の参考文献を以前のメタ分析の手法を用いて手動で検索した。

<研究適格基準>
妊娠高血圧腎症の予防対策を他の対策との比較または非介入のコントロール群との比較を行ったランダム化比較試験を対象とした。

<方法>
2人のレビューアーが独立して文献を抽出し、バイアスリスクとエビデンスの確実性を評価した。予防戦略の有効性は従来の統計手法(頻度論的手法frequentist)とBayesianネットワークメタ解析モデルを用いて推定した。主要複合転帰はPE/妊娠高血圧症候群(HDP)とした。

<結果>
130試験、112,916人を対象に13の予防戦略を評価した。低分子ヘパリン(RR 0.6; 95％CI0.42-0.87)、ビタミンD補充(0.65;0.45-0.95)、運動(0.68;0.50-0.92)は、カルシウム補充(0.71;0.62-0.82)とアスピリン(0.79;0.72-0.86)と同等の効果があった(Pスコア順位はそれぞれ85％、79％、76％、74％、61％)。直接的な比較では、PE・妊娠高血圧症候群の予防について有効とされる予防戦略の間に差は認められなかったが、運動に関しては、HDPの予防においてアスピリンやカルシウム補給よりも優れている傾向がみられた。さらに、アスピリンとカルシウム補給の予防効果は、サブグループ間で強かった。しかし、低分子ヘパリン、運動、ビタミンD補充によるPEおよび妊娠高血圧症候群の予防効果は、リスク集団、投与量、地域などの違いによって異なっていた。エビデンスの確実性は中等度から非常に低かった。

<結論>
低分子ヘパリン・ビタミンD補充・運動・カルシウム補充・アスピリンは、PE/妊娠高血圧症候群のリスクを低下させる。それぞれのPE予防対策において、効果についての有意差は認められなかった。これらの所見は、PEに対する低分子ヘパリン、ビタミンD補充、運動の予防効果を再評価する必要性を提起するものである。

＜文責：川端伊久乃＞

2) Hypertensive disorders of pregnancy and onset of chronic hypertension in France: the nationwide CONCEPTION study
妊娠高血圧症候群とその後の高血圧発症について　フランス全国的規模のコホート研究　CONCEPRION study

Boucheron P. et al,
Eur Heart J (IF: 29.98;)
. 2022 Sep 14;43(35):3352-3361.　doi: 10.1093/eurheartj/ehab686.

妊娠高血圧症候群（HDP）を発症した女性は、将来的に脳・心血管障害などの疾患リスクが高まることが知られており、長期フォローアップの重要性については以前より指摘されています。1年毎の定期的健診が勧められてはいますが、短期的な予後に関するデータはまだ少なく、現時点でフォローアップ間隔についての明確なエビデンスはありません。
本研究はフランスの大規模コホート研究であり、HDP既往女性について産後数年という短期間での高血圧発症について検討しています。その結果、HDP既往女性は産後数年で高血圧を発症するリスクが高いことが示されました。したがって、HDP既往女性を分娩直後からフォローしていくことは妥当であると考えられます。

<目的>
妊娠高血圧症候群（HDP）は、母体死亡や周産期死亡、また産後の母体、新生児疾患の主要原因の一つである。本研究の目的は、初産婦における産後早期の高血圧発症に対するHDPの影響を推定すること。

<方法と結果>
この国内コホート研究は、フランス国立保健データシステム（SNDS）からのデータを使用した。2010年から2018年の間に出産した妊娠前に高血圧のない全ての初産婦を対象に、出産後6週間から高血圧、心血管イベント発症、死亡まで、あるいは研究終了日（2018年12月31日）まで追跡した。主要アウトカムは高血圧発症であり、Coxモデルを使用して、HDPに対する高血圧のハザード比を推定した。研究対象は2,663,573人の女性であり、平均フォローアップ期間は3.0年であった。その中で180,063人（6.73％）がHDPを経験し、その内訳は妊娠高血圧腎症（PE）66,260人（2.16％）、妊娠高血圧（GH）113,803人（4.27％）であった。HDPのない女性と比較した高血圧発症のハザード比は、GHで6.03（95％信頼区間（CI）5.89-6.17）、PEで8.10（95％ CI 7.88-8.33）、早発型PEで12.95（95％ CI 12.29-13.65）、重症PEで9.90（95％ CI 9.53-10.28）、SPEを発症した場合で13.17（95％ CI 12.74-13.60）であった。また、HDPに罹患していた期間の長さが、すべてのPEのサブグループにおいて高血圧発症リスクを上昇させていたことがわかった。

<結論>
妊娠性高血圧症候群に罹患した場合、出産後早期の高血圧発症リスクを著しく増加させる。

＜文責：大石舞香＞

2023年8月

Effectiveness of a Text-Based Gamification Intervention to Improve Physical Activity Among Postpartum Individuals With Hypertensive Disorders of Pregnancy: A Randomized Clinical
妊娠高血圧症候群の産後女性における身体活動改善を目的としたテキストベースのゲーム要素を取り入れたデジタルヘルス介入の有効性：無作為化臨床試験

Lewey J, Murphy S, Zhang D, Putt ME, Elovitz MA, Riis V, Patel MS, Levine LD
JAMA Cardiology. 2022 Jun 1;7(6):591-599. doi: 10.1001/jamacardio.2022.0553.

　妊娠高血圧症候群を発症した女性は、次回妊娠時に妊娠高血圧症候群を再発するリスクが高いことや、長期的には将来的に脳・心血管障害などの疾患リスクが高まることが報告されています。「産婦人科診療ガイドライン産科編2023」では新たに「妊娠高血圧症候群を発症した女性は将来的に高血圧、脳心血管疾患、糖尿病、慢性腎臓病などを発症するリスクが高いため、長期にわたり定期的な健康診断を勧める（C）」と記載されることになり、妊娠高血圧症候群既往女性に対する産後のフォローアップの重要性が強調されています。
　しかしながら、産後のフォローアップをどのように行うかについては、現時点では十分に確立された方法はなく、諸外国でも試行錯誤の段階です。また、生活習慣の改善方法、内科や他の職種との連携方法、患者教育の方法、フォロー間隔や健診項目の設定など、多くの課題が残されています。
　この論文では生活習慣、特に運動習慣の改善をどのように進めていくかという臨床上の問題点に対して、ゲーム要素を含めたデジタルヘルス介入により、妊娠高血圧症候群を発症した女性が、産後に身体活動量が増加するかどうかを検証しました。この論文の意義としてはデジタルヘルス介入による運動習慣の改善の可能性を示している点にあります。一方、介入群であってもわずか3か月後における試験離脱率が32％であり、生活習慣を改善するモチベーションを維持することがいかに難しいかが浮き彫りになった点、また本文のみでの記載ではありますが、介入群と対照群とでは３か月後の血圧には有意差は認めず、長期的なリスク軽減効果については検討ができていない点も重要な点です。今後、こうした報告をもとに、本邦における妊娠高血圧症候群の産後女性のフォローアップ方法を検討していく必要があります。

<目的>
　妊娠高血圧症候群（HDP）は将来の心血管疾患のリスク増加と関連しているが、長期的なリスクを減少させるため、HDPの産後女性を対象とした介入はほとんど行われていない。本研究ではデジタルヘルス介入により、HDPの産後女性において身体活動が改善するかどうかを明らかにする。

<方法>
　2019年10月～2020年6月にHDPを発症しペンシルバニア大学で分娩した女性のうち、同意を得られた産後１～４か月の女性を登録し、12週間の無作為化臨床試験を行った。参加者全員にウェアラブル活動量計が配布され、2週間のベースラインの歩数を計測し、参加者自身により目標歩数を設定した。無作為に割り付けられた対照群と介入群の参加者は目標達成に関するテキストメッセージによるフィードバックを毎日受けた。介入群の参加者は、テキストメッセージに加えて、仮想チームに配属され、毎日の目標歩数達成によるポイント加算とレベル設定がなされるゲームに参加した。主要アウトカムは、ベースラインから12週後までの1日平均歩数の変化量とし、副次的アウトカムは、参加者のうち目標歩数を達成した日の割合とした。Intention to treat解析を行った。

<結果>
　合計127人の参加者が無作為に登録され（対照群64人、介入群63人）、産後平均7.9週目に登録された。参加者の平均年齢は32.3±5.6歳であった。ベースラインの平均歩数は対照群と介入群で同程度であった（それぞれ6042±2270歩vs. 6175±1920歩）。ベースラインの歩数と暦月で調整後、介入群の参加者は対照群と比較してベースラインからの1日平均歩数の増加が有意に大きかった（647歩；95％信頼区間、169-1124歩；P = 0.009）。対照群と比較して、介入群の参加者は介入期間中、参加者のうち歩数目標を達成した日の割合が高かった（0.47 vs 0.38；調整後差0.11；95％信頼区間、0.04-0.19；P = 0.003）。

<結論>
　心血管リスクが高いHDPの産後女性を対象に、遠隔モニタリング、ゲーム要素や行動経済学の原則を応用したデジタルヘルス介入を行ったところ、12週間を通して身体活動が有意に増加した。

＜文責：牛田貴文＞

2023年7月

Longitudinal assessment of angiogenic markers in prediction of adverse outcome in women with confirmed pre-eclampsia
妊娠高血圧腎症確定診断例で有害転帰を予測するための血管新生マーカーの経時的評価について

Binder J, Palmrich P, Kalafat E, Haberl C, Schirwani N, Pateisky P, Khalil A.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2023 Jun 2.doi: 10.1002/uog.26276.

sFlt-1/PlGF比は、妊娠高血圧腎症（PE）発症前の疑い症例において、その後のPE発症予測、母児の重篤な転帰の予測に有用である。しかし、PE発症後に経時的にsFlt-1/PlGF比の測定、評価を行うことに意義があるのか、すなわち、母児の転帰を予測できるのか、については明らかとされていなかった。この点についてのエビデンスを提示する。

＜目的＞
sFlt-1/PlGF比など血管新生マーカーの評価は、妊娠高血圧腎症（PE）の発症予測に有用なツールであることは知られている。しかし、PEと既に診断されている症例において経時的にこれらマーカーの測定をすることが有用であるのか、についてはエビデンスが不足している。そこで、PEと確定診断された症例において、血管新生マーカーの経時的評価による母児の有害転帰の予測能を、従来の検査パラメータと比較して評価することを目的とした。

＜方法＞
ウィーン医科大学で2013年1月から2020年12月に前向きに収集されたデータの後方視的解析である。症例の組み入れ基準は、PEと確定診断された単胎妊娠で、PE診断後の少なくとも2つの時点で母体血清中の血管新生マーカーの測定が行われた症例とした。主要アウトカムは、PE確定診断例での母児の有害転帰の予測能について、血管新生マーカーと、従来から行われる検査パラメータの値とを比較検討することである。母体の複合有害転帰は、集中治療室（ICU）入室、肺水腫、子癇、母体死亡とし、児の複合有害転帰は、死産、新生児死亡、常位胎盤早期剥離、新生児集中治療室（NICU）入室、脳室内出血、壊死性腸炎、呼吸窮迫症候群、人工呼吸の施行、とした。

＜結果＞
323人のPE妊婦に、合計885回、PE診断後のsFlt-1/PlGF比の測定が行われた。母体の複合有害転帰については、sFlt-1/PlGF比（AUROC 0.72、95％CI 0.62-0.81）、クレアチニン（AUROC 0.71、95％CI 0.62-0.81）、LDH（AUROC 0.73、95％CI 0.65-0.81）が、単独では高い予測精度を示した。血小板数（AUROC 0.65、95％CI 0.55-0.74）、ALT（AUROC 0.59、95％CI 0.49-0.69）およびAST（AUROC 0.61、95％CI 0.51-0.71）は、単独での予測精度は低かった。ベストな予測モデルは、LDH、クレアチニン、sFlt-1/PlGF比の組み合わせからなり、そのAUROCは0.77（95％CI 0.68-0.85）で、sFlt-1/PlGF比単独よりも有意に高かった（P=0.037）。児の複合有害転帰については、sFlt-1/PlGF比（AUROC 0.82、95％CI 0.75-0.89）とクレアチニン（AUROC 0.74、95％CI 0.67-0.80）が、単独で高い予測精度を示し、sFlt-1/PlGF比はクレアチニン単独よりも優れていた（P<0.001）。LDH（AUROC 0.65、95％CI 0.53-0.74）、血小板数（AUROC 0.57、95％CI 0.44-0.67）、ALT（AUROC 0.58、95％CI 0.48-0.67）およびAST（AUROC 0.58、95％CI 0.48-0.67）は、単独での予測精度は低かった。児の複合有害転帰の予測については、どの検査パラメータを組み合わせても、sFlt-1/PlGF比単独よりも優れているものはなかった（すべてにおいてP>0.05）。

＜結語＞
PEを発症した症例での血管新生マーカーの経時的評価は、母体および出生児の有害転帰について良好な予測能を有し、従来の検査パラメータのいくつかよりも優れている。PEと診断された後の至適な経時的評価法について検討する研究が今後もさらに行われるべきである。

＜文責：入山高行＞

2023年6月

Association Between History of Adverse Pregnancy Outcomes and Coronary Artery Disease Assessed by Coronary Computed Tomography Angiography
妊娠関連有害事象の既往歴と冠動脈CTで評価した冠動脈病変の関連について

Sederholm Lawesson S,
JAMA. 2023;329:393-404.

Hypertensive disorders of pregnancy（HDP）既往者は将来的に冠動脈疾患のリスクが上昇することが知られています。この研究はスウェーデンで出産既往のある女性に出産から約30年後に大規模に冠動脈CTを撮影し、冠動脈硬化病変の実際の罹患率を示した報告です。この報告では、Coronary risk factorを有さない女性でもHDP既往のある場合には冠動脈硬化病変が有意に高率であることが示されました。病変の存在のみで必ずしも冠動脈疾患を発症することを示した報告ではありませんが、HDP既往者には出産後の定期的な生活・栄養指導やフォローアップが必要であることが改めて示唆されたといえます。

目的
妊娠関連の有害事象は母体の将来的な心血管疾患のリスク増強因子となることが知られているが、冠動脈硬化の罹患率がどの程度なのかは不明である。妊娠関連の有害事象とのちの冠動脈硬化病変の関連について冠動脈CTを用いて評価する。

研究デザイン
Population-based study: ①1973年以降に1回以上分娩し、②スウェーデンの周産期ベースに登録があり、③2013年～2018年に50～65歳でSwedish Cardiopulmonary Bioimage Studyに参加した女性（10,528人）を対象とした。Swedish Cardiopulmonary Bioimage Studyでは冠動脈CTが撮影された。妊娠関連有害事象は、妊娠高血圧腎症 （Preeclampsia: PE）、妊娠高血圧症（Gestational hypertension: GH）、妊娠糖尿病（Gestational diabetes mellitus: GDM）、早産、Small for gestational age（SGA）児の出産と定義した。コントロールはこれらを認めなかった女性とした。主要アウトカムをCoronary CT angiography index（冠動脈アテローム性動脈硬化症、高度の冠動脈狭窄、非石灰化プラークで決定、Segment involvement score≧4、Coronary artery calcium score≧100）とし、妊娠関連有害事象既往群とコントロール群で比較した。

結果
対象者の初回分娩からの年数は中央値で29.6年（IQR, 25.0～34.9年）であった。対象者のうち、妊娠関連有害事象群は18.9％であった（PE: 4.7%、GH: 2.4％、GDM: 1.4％、早産: 9.5％、SGA児: 5.0％、＊重複あり）。冠動脈硬化症の罹患率は妊娠関連有害事象既往群で32.1％（95％CI, 30.0-34.2）、コントロール群で28.3％（95％CI, 27.3-29.2）で有意に高率だった（罹患率比 1.14 [95％CI, 1.06～1.22]）。その中でも、PEおよびGHの既往のある女性では冠動脈硬化症の罹患率はそれぞれ36.3％（95％CI, 32.1-40.5）、40.9％（95％CI, 34.8-46.9）で特に高率で、高い罹患率比（1.28[95％CI, 1.14-1.45]、1.45[95％CI, 1.24-1.68]）を示した。また、PEまたはGHの既往のある女性では、冠動脈の高度狭窄において、コントロール群に対して高い罹患率（5.2％[95%CI, 3.3-7.2]、5.2％[95%CI, 2.4-7.9]）と罹患率比（2.46 [95％CI, 1.65-3.67]）を認めた。年齢、喫煙、糖尿病、収縮期血圧、総コレステロール値による調整モデルでは、PEのオッズ比は、冠動脈硬化症で1.31（95％CI、1.07-1.61）、高度の冠動脈狭窄で2.21（95％CI、1.42-3.44）であった。Coronary risk factorの少ない女性でも、PEまたはGHの既往があった場合には同様の関連性が認められた。

結論
冠動脈CTによるスクリーニングを受けたスウェーデンの女性において、心血管疾患リスクが低いと推定される女性も含め、妊娠関連有害事象の既往と冠動脈病変との間に有意な関連があった。これらの関連性の臨床的重要性を理解するためには、さらなる研究が必要である。

＜文責：小古山学＞

2023年5月

Aspirin Discontinuation at 24 to 28 Weeks' Gestation in Pregnancies at High Risk of Preterm Preeclampsia: A Randomized Clinical Trial
妊娠高血圧腎症発症ハイリスク症例において妊娠24～28週時にアスピリン内服を終了することは可能か？

M. Mendoza, E. Bonacina, P. Garcia-Manau, et al.
JAMA. 2023 Feb 21;329(7):542-550. doi: 10.1001/jama.2023.0691.

アスピリンは妊娠37週未満の妊娠高血圧腎症（Preeclampsia: PE）発症を62％減少させることが示されており、PE発症ハイリスク症例に対して、世界的にアスピリンの投与が行われています。ところが、アスピリンの内服をいつまで継続すべきかについては明確なエビデンスに基づく指針や見解が存在しません。アスピリンは安価であるものの、投与に際しては医療費が発生し、また薬局に薬剤を受け取りにいき、内服するという手間もかかります。そして何より、アスピリン内服は妊娠中あるいは分娩後の出血リスクの上昇と関連する可能性があります。もし不要なのあれば、それが分かった時点でアスピリン内服を終了することは、これら懸念を解消するためにも合理的です。
本研究では、PE発症ハイリスクのためにアスピリン内服（150mg/day）をしている妊婦を対象に、妊娠24～28週時点でsFlt-1:PlGF比を測定し、正常値（38以下）であればアスピリン内服を終了しても、PEの発症率において、アスピリン継続と比較して非劣性であることを示しています。
PE発症予防の効果が妊娠24～28週までに確立し、それ以降の内服が不要となるのか、あるいは妊娠24～28週時点でsFlt-1:PlGF比が正常な妊婦はもともとPE発症ハイリスクではないといえるのか、については明らかにされていませんが、妊娠初期におけるPE発症リスク評価と、中期のsFlt-1:PlFG比とによって正確にPE発症ハイリスク症例を抽出して、アスピリン内服の要否を判断することが重要と言えそうです。

目的：
PE発症ハイリスクのためにアスピリンを内服している妊婦で、妊娠24～28週時点のsFlt-1:PlGF比が正常である場合にアスピリンを中止することが、37週未満のPE発症予防効果において、アスピリン内服継続と比較して非劣勢であるかどうかを明らかにすること。

研究デザイン（対象と方法）：
スペインの9つの周産期病院で実施された多施設、オープンラベル、無作為化、第3相非劣性試験。2019年8月から2021年9月の期間において、妊娠初期のスクリーニングでPE発症ハイリスクとして妊娠16週までにアスピリン内服が開始され、妊娠24～28週時点でsFl-1:PlGF比が正常（38以下）である妊婦（n=968）が登録された。アスピリン終了群と継続群に1:1に無作為に割り付けられ、継続群は妊娠36週まで内服を継続した。フォローアップは分娩までとした。最終的に936人（終了群 473人、継続群 463人）が解析対象者となった。

主要評価項目:
両群間（アスピリン終了群および継続群）における妊娠37週未満のPE発症率の差について、95％信頼区間の上限が1.9%未満であるときに非劣性であるとした。

結果：
13,983人の妊婦が妊娠初期にPEリスクを評価され、1,984人（14.2％）がハイリスクとしてアスピリン内服（150mg/day）を開始された。うち、1,604人が研究適格者であり、同意を得られた968人が無作為にアスピリン終了群と継続群とに1:1に割り付けられた。最終的な解析対象者は936人（終了群 473人、継続群 463人）となった。これら妊婦の年齢（中央値SD）は、32.4（5.8）歳であり、93％が白人、3.4％が黒人であった。妊娠37週未満のPE発症率は、アスピリン終了群で1.48％（7/473）、アスピリン継続群で1.73％（8/463）であった。群間の発症率差は-0.25％（95%CI -1.86％ 1.36％）であり、非劣性が示された。妊娠37週以降の何らかの不良な分娩転帰（PE、妊娠高血圧、small for gestational age、常位胎盤早期剥離）については、アスピリン終了群で13.3％（63/473）、継続群で18.4％（85/463）であり、群間の発症率差は-5.04％（95％CI -9.73％ -0.36％）であった。軽度な出血イベントの発生は、アスピリン終了群で7.6％（36/473）、継続群で12.3％（57/463）であり、群間の発症率差は-4.70％（95％CI -8.53％ -0.87％）であった。

結論：
PE発症ハイリスクのためにアスピリンを内服している妊婦で、妊娠24～28週時点のsFlt-1:PlGF比が正常である場合、アスピリンを中止しても、妊娠37週未満のPE発症率という点において、アスピリン継続に対して非劣性であることが示された。

＜文責：千草義継＞

2023年4月

Planned delivery or expectant management in preeclampsia: an individual participant data meta-analysis
Late pretermのPEでの分娩は計画分娩か、待機管理か？: 個人データメタアナリシス

Beardmore-Gray A, Seed PT, Fleminger J, Zwertbroek E, Bernardes T, Mol BW, Battersby C, Koopmans C, Broekhuijsen K, Boers K, Owens MY, Thornton J, Green M, Shennan AH, Groen H, Chappell LC.
Am J Obstet Gynecol. 2022 Aug;227(2):218-230.e8. doi: 10.1016/j.ajog.2022.04.034.

妊娠37週以降の妊娠高血圧腎症（preeclampsia: PE）は、分娩を選択することが推奨されていますが、妊娠34-36週のlate pretermのPEにおける管理については、一定の見解が出ていません。近年では、PHOENIX study (2019)においても妊娠34週から37週未満のPEで、分娩誘発と待機的管理を行なった場合の母児の予後についての報告がされており、分娩誘発群で母体合併症の発症率が有意に低い一方で、新生児のNICU入院率や呼吸障害の発症率が多くなっています。妊娠高血圧症候群の診療指針2021では、late pretermのPEの分娩時期については、明らかな指針は提示されておらずlate pretermでの分娩は、新生児予後について説明しておく必要がある、と述べられています。本論文では計画分娩により、帝王切開率の上昇なく母体合併症を軽減し、small for gestational age: SG A児は減少しました。新生児の短期の呼吸障害は増加しますが、分娩前のコルチコステロイドの投与により軽減できることがわかりました。本研究の結果はlate pretermのPE症例について、計画分娩のベネフィットとリスクを説明する際に、有用な情報であると考えられます。

目的：
妊娠高血圧症候群は母体や新生児の罹患率や死亡率の原因となりうる。妊娠34週から36週における計画分娩が重大な新生児合併症なく母体合併症を減少させるかどうかについては議論の余地がある。今回の個人データメタアナリシスは、特にPEの女性に焦点を当て、計画分娩と待機管理の転帰を比較することを目的とした。

研究デザイン：
2000年1月1日から2021年12月18日までにあらかじめ指定された検索方法を用いて電子データベース検索を行った。全ての臨床試験から個人参加者データを検索した。そのデータから妊娠34週以降のPEと診断された単胎または多胎妊娠の女性を対象とした。

方法：
母体の主要評価項目は、母体死亡率と重篤な合併症（子癇や脳梗塞、肺水腫、HELLP症候群、腎不全、常位胎盤早期剥離など）を合わせた罹患率とした。周産期の主要評価項目は周産期死亡率や新生児死亡率または新生児合併症（呼吸器疾患、中枢神経系の合併症、敗血症、壊死性腸炎、低血糖など）を合わせた罹患率とした。ITT（intention-to-treat）解析をもとに、事前に決められた評価項目を解析した。主要な個別の被験者データの分析には、1段階固定効果モデルを使用した。

結果：
6つのランダム化比較試験から1,790人が選ばれた。妊娠34週以降の計画分娩では待機管理と比較し、母体死亡および母体合併症を合わせた罹患率が減少した（2.6% vs 4.4%, aRR, 0.59; 95% CI 0.36-0.98）。新生児死亡・周産期死亡率と新生児合併症を合わせた罹患率は計画分娩において増加していた。（20.9 % vs 17.1 %, aRR, 1.22; 95% CI 1.01-1.47）が、それは新生児の短期の呼吸障害に起因していた（RR, 1.41; 95% CI 1.05-1.90）。NICU入室率は計画分娩群で有意に増加していた（RR, 1.21; 95% CI 1.08-1.36）が、待機管理ではSGAの児が有意に多くなっていた（7.8％ vs 10.6％；リスク比、0.74；95％信頼区間、0.55-0.99）。

結論：
Late pretermのPEでの計画分娩は、母体の合併症や児のSGAとなるリスクを減らせるが、新生児の呼吸障害が増加する可能性がある。Late pretermのPEの管理を行う際には妊娠延長に伴う潜在的な利益とリスクに関して説明し、治療方針を決定する必要がある。

＜文責：内倉友香、山口宗影＞

2023年3月

1) Pre-Pregnancy eGFR and the Risk of Adverse Maternal and Fetal Outcomes: A Population-Based Study.
妊娠前のeGFRと母体・胎児の有害事象のリスクーPopulation-Based Study

Tangren J, Bathini L, Jeyakumar N, Dixon SN, Ray J, Wald R, Harel Z, Akbari A, Mathew A, Huang S, Garg AX, Hladunewich MA.
J Am Soc Nephrol. 2023 Jan 30　 doi: 10.1681/ASN.0000000000000053.

慢性腎臓病は加重型妊娠高血圧腎症、胎児発育不全など周産期合併症のリスクがあることはよく知られていますが、単施設での研究報告が多く、大規模な研究はあまり行われていません。この研究はカナダ・オンタリオ州の人口ベースの後ろ向き研究で、56万人を対象としたものです。中〜高度腎機能障害の妊婦で有害事象が多かったことは当然ではありますが、この研究では妊娠前に腎機能が評価されていなかった女性が多かったことにも言及しています。プレコンセプションケアの重要性が広く啓蒙されている昨今、妊娠前からの腎機能評価もきちんと行なっていきたいものです。

はじめに
慢性腎臓病（Chronic Kidney disease: CKD）合併妊娠はハイリスクであることが知られている。具体的には将来的な腎機能低下、妊娠高血圧症候群や早産、低出生体重児出産のリスク増加が報告されている。本研究では、カナダ・オンタリオ州における後方視的大規模住民コホート調査を用いて、2007年4月1日から2019年12月31日の間に分娩したすべての女性が調査対象となった。

【方法】
妊娠前のeGFRに基づく腎機能を次のように分類した。①正常：eGFR（ml/min per 1.73 m2） ≧90、②軽度CKD：eGFR=60～<90、③中等度CKD：eGFR=45～<60、④高度CKD eGFR<45。
妊娠前2年以内の蛋白尿はアルブミン/クレアチニン比（ACR）、蛋白/クレアチニン比（PCR）、試験紙法により評価し、次のように重症度を分類した。　①高度蛋白尿：ACR>30 mg/mmolまたはPCR>50 mg/mmolまたは尿蛋白定性2+以上　②中等度蛋白尿：ACR=3〜30 mg/mmolまたはACR=15〜50 mg/mmolまたは尿蛋白定性1+　③正常/軽症蛋白尿ACR<3 mg/mmolまたはPCR<15 mg/mmolまたは尿蛋白定性陰性
母体の主要アウトカムは、少なくともひとつの重症な合併症を認めること（Severe Maternal Morbidity）、副次アウトカムは母体死亡、集中治療室入室、妊娠高血圧症候群の発症、産後出血などとした。また児の主要アウトカムは早産と低出生体重児出産であり、副次アウトカムはsmall for gestational age（10パーセンタイル）とsevere small for gestational age（5パーセンタイル）、NICU入室、死産、新生児死亡とした。

【結果】
1,686,322件が妊娠前血清クレアチニン測定をできていなかったため除外され、565,907件の妊娠が解析の対象となった。522,752例（92.4%）は腎機能が正常で、軽度のCKDは42,543人（7.5％）、中等度は479人（0.08％）、高度が133人（0.02％）であった。妊娠前eGFRが低下するにつれて、また妊娠前蛋白尿が増加するにつれて母児主要アウトカムの発症頻度は増加した。

【考察】
本研究は、中等度から高度のCKD女性を多く含む最大規模のコホート研究であり、妊娠前腎機能と母児転帰の関連が明らかとなった。また、妊娠前に腎機能が測定されていない女性が多かったことも特筆すべき点であり、妊娠適齢期の女性の腎機能評価の重要性が示唆された。

＜文責：三戸麻子＞

2) Pregnancy-Associated Atypical Hemolytic Uremic Syndrome A Systematic Review
妊娠関連非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）システマティックレビュー

Megha Gupta, MD, MS, Shravya Govindappagari, MD, and Richard M. Burwick, MD, MPH
Obstet Gynecol 2020;135(1),46-58 doi: 10.1097/AOG.0000000000003554.

妊娠に関連した血栓性微小血管症（TMA: thrombotic microangiopathy）の中で、病原性大腸菌感染による溶血性尿毒症症候群（HUS: Hemolytic Uremic Syndrome）、ADAMTS13活性低下（<10％）による血栓性血小板減少性紫斑病（TTP: thrombotic thrombocytopenic purpura）、薬剤・移植などによる二次性のTMAを除外したものが非典型溶血性尿毒症症候群（atypical HUS）と呼ばれています。100万人あたり0.23人の発症と予測されており、致死率は25%と高いことが報告されています。妊娠中に診断される割合は10-20％と高く、産科医にとって念頭におくべき疾患の一つです。この論文は妊娠に関連したaHUSの報告についてsystematic reviewを行い、臨床症状、診断、治療および臨床転機を評価したものです。aHUSの概要を知り、早期の診断・治療開始に繋げることが患者の予後改善につながる可能性があります。

目的
妊娠に関連した非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の症状・診断・治療、および臨床転帰を評価すること。

方法
妊娠中または産後の aHUS について記述した英語の論文を採用した。 aHUSの診断は、溶血・血小板減少症・腎不全の症状を有し、典型的な下痢関連の溶血性尿毒症症候群は除外された。
個々のデータが得られない場合、診断が不明確な場合、またはTTPまたは志賀毒素産生性大腸菌などの別の病因の可能性が高い場合は除外された。２人のレビュアーが論文を評価し、意見が異なる場合は ３人目のレビュアーが判断した。

結果
検索により、796件の文献が選定された。 スクリーニングによって妊娠に関連する aHUSの60のケースと66の妊娠に関する48の文献が選定された。12 例は妊娠前に診断されたaHUS を持つ女性の妊娠に関与して、54例は妊娠後に初めて診断された妊娠関連のaHUSであった。既知のaHUSを持つ女性、特にベースラインの血清クレアチニンが1.5mg/dL以上の女性では、妊娠の有害転帰の割合が高かった.
初回診断であった妊娠関連aHUSの場合、分娩後（94%）、帝王切開後（70%）、初産婦（58%）で診断されることが多かった。臨床症状に伴う血液検査の異常によって発見されるケースが多く、 先行する産科的な合併症には胎児死亡、妊娠高血圧腎症、および出血が多かった。
診断は、微小血管障害性溶血・血小板減少症・腎不全の３徴候に基づいて臨床的に行われた。追加の検査には、腎生検、補体遺伝子検査、および ADAMTS13 検査が行われていた。
治療法には、コルチコステロイド、血漿交換、透析、およびエクリズマブが行われた。エクリズマブで治療された場合、初回診断の妊娠関連aHUSは、エクリズマブで治療された女性では治療されていない女性と比較して、疾患の寛解率が有意に高かった（88% 対 57%、P=0.02）。

結論
妊娠関連のaHUSは産褥期に発症することが多く、しばしば何かしらの産科的合併症がある。エクリズマブはaHUSの寛解に対して有効であった。

＜文責：松永茂剛＞

2023年1月

1) Impact of Hypertensive Disorders of Pregnancy on the Risk of Stroke Stratified by Subtypes and Follow-Up Time
HDP妊婦の将来的な脳卒中のリスク　発症しやすい病型分類・発症時期の検討

Shih-Kai Hung
Stroke. 2022 Feb;53(2):338-344. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.034109.

妊娠中、高血圧が存在した女性はその後の脳卒中（脳出血、脳梗塞）のリスクは上がると言われていますが、妊娠高血圧症候群（HDP）のタイプによるリスクの違いはこれまで検討されていませんでした。この検討ではsuperimposed preeclampsiaが最も妊娠後の脳卒中のリスクが高いこと、また虚血性脳卒中のリスクが産後1-3年で高いのに比べて出血性脳卒中は10-15年と長期間で高くなっていくことを報告しています。
HDP患者の妊娠後のフォローアップの重要性が叫ばれている昨今、脳卒中に関しても正確な知識を持つ必要があります。本論文は台湾から報告されたものであり、アジア人のデータとして日本人も参考になるものと思われます。今後患者教育に生かすことができる、有用な情報であると考えられます。

目的
HDPの4つのサブグループ（妊娠高血圧、高血圧合併妊娠、preeclampsia、superimposed preeclampsia）の脳卒中のリスク、および虚血性脳卒中および出血性脳卒中の発症時期の検討を行う。

方法
2000年から2017年に台湾でHDPの既往があった18歳から45歳の女性17,588人のデータを後方視的に解析した。交絡因子のマッチングを行い、HDP13,617症例、対照として非HDP54,468症例のデータを解析対象とした。

結果
HDP既往女性の脳卒中調整ハザード比（aHR）が1.71（95％CI：1.46-2.00）、虚血性脳卒中と出血性脳卒中はそれぞれ1.60（1.35-1.89）および2.98（2.13-4.18）だった（いずれもP<0.001）。4つのHDPサブタイプのうちsuperimposed preeclampsiaが最も脳卒中リスクが高く（aHR=3.86, 95％CI：1.91-7.82, P<0.001）、次いでpreeclampsia（aHR=2. 00, 1.63-2.45, P<0.001）、妊娠高血圧（aHR=1.68, 1.13-2.52, P<0.05）であった。高血圧合併妊娠は最も脳卒中リスクが低かった（aHR=1.27, 0.97-1.68, P<0.05）。虚血性脳卒中のリスクは産後1～3年でピークに達し、aHRは2.14（95％CI：1.36-3.38）、出血性脳卒中は産後10～15年で徐々に増加しaHRは4.64（2.47-8.73）だった（いずれもP<0.001）。複数回preeclampsiaを含むHDP既往がある症例ではaHRが5.48（1.14-26.42，P<0.05）であった。

結語
4つのHDPサブタイプのうちsuperimposed preeclampsiaが最も脳卒中リスクが高かった。HDPの将来の脳卒中リスクへの影響は、虚血性脳卒中、出血性脳卒中ともに最長17年間持続した。複数のpreeclampsiaを含むHDPの既往は脳卒中リスクをさらに高める。

＜文責：真木晋太郎＞

2) Assessment and Management of Primary Aldosteronism in Pregnancy: A Case–Control Study
原発性アルドステロン症合併妊娠の評価と管理：症例対照研究

Downie E.
J Clin Endocrinol Metab2022, 107, e3152–e3158
https://doi.org/10.1210/clinem/dgac311

2次性高血圧の代表的な疾患である原発性アルドステロン症（PA）合併妊娠の妊娠転帰は多くの文献で不良と報告されていますが，実際に PA の病態が独立して妊娠転帰に与える影響については不明です．そこで，本研究では PA 合併妊婦と妊娠高血圧腎症の高リスク群（および低リスク群）妊婦の妊娠転帰について比較検討しています．その結果，適切に管理することにより妊娠高血圧腎症の発症および新生児の転帰についてはPA 合併妊婦において高リスク妊婦と有意差はないことが分かりました．我々による管理の重要性を再認識させる，また，挙児希望のある PA 女性に希望を与えてくれる結果となりました．

背景
PAは二次性高血圧の原因として最も多く，PA合併妊娠に関する多くの文献ではその妊娠転帰は不良とされている．

目的
本研究では PA 合併妊娠の管理と転帰について、PAを発症していない妊娠高血圧腎症高リスク（NICEのガイドラインに基づく）および低リスク妊婦と比較検討することを目的とした．

方法
本研究はオーストラリアのシドニーにある大都市病院ネットワークで実施された症例対照試験である．PA合併単体妊婦（生理食塩水負荷試験陽性例）で妊娠20週以降に出産した例を妊娠高血圧腎症高リスクおよび低リスクの非PA妊婦と比較検討した．管理内容については妊娠高血圧腎症の予防と出産前と出産後における降圧薬の服用の有無を解析した．母体の転帰には，妊娠高血圧腎症，妊娠糖尿病，低カリウム血症の発生率，分娩様式，産後の入院期間を含めた．新生児の転帰には，妊娠，出生時体重，集中治療室への入院，入院期間を含めた．

結果
本研究では59人の女性（妊娠60回）を解析した（PA群 20、高リスク群 20、低リスク群 20）．PA群が服用した降圧薬の数は，ハイリスク群と同等であった．PA群と高リスク群ではほぼ同等の割合で妊娠高血圧腎症の予防薬が投与され，更に同等の割合で妊娠高血圧腎症を発症した．PAは妊娠高血圧腎症発症の独立した関連因子ではなかった．PA群では産後の降圧薬の必要性や入院期間は高リスク群よりも高かった（両者とも P=.02）．新生児の転帰に差はなかった．4人の女性が妊娠中にエプレレノンを服用し，有害事象を認めなかった．

結論
PA合併妊婦では非 PA 高リスク妊婦に比し，産後により多くの降圧薬を必要とし，産後の入院期間も長かったが妊娠高血圧腎症の発症率は同等であった．新生児においては集中治療室への入院率および新生児の転帰に差はなかった．

＜文責：木田可奈子＞

2022年12月

Improving treatment of severe hypertension in pregnancy and postpartum using a hypertensive pathway
妊娠中、産後の急性期の重症高血圧治療における降圧プロトコルの活用

Nguyen NTT
Pregnancy Hypertension 2022 Dec 30:1-6. doi.10.1016/j.preghy.2022.07.007

　妊娠高血圧症候群の入院患者で、急性期の重症高血圧に対して降圧治療を行う際に、施設内で統一したプロトコルを使用していますか？
重症高血圧に対する降圧治療は迅速にすべきであるとACOGからも提唱されており、周産期合併症のリスク軽減のために、重症の高血圧症が確認されてから30〜60分以内のできるだけ早期に治療開始することが望ましいです。
　この論文は急性期の重症高血圧の際に、助産師や看護師が迅速に降圧加療を開始できるように、十分な教育、研修を重ねた上で降圧治療のアルゴリズムを作成したことで、重症高血圧発症後の治療率が上昇し、降圧薬投与までの時間の短縮が可能となったことを報告したものです。
　治療開始までの時間が迅速になったことでの周産期予後への寄与については本論文では検討されていませんが、重症の高血圧に迅速な対応ができるよう、各施設において重症高血圧に対する治療のアルゴリズムを検討してみてはいかがでしょうか。

目的
　入院中の妊娠高血圧症候群患者の妊娠中、産後の重症高血圧に対して、あらかじめ設定された降圧治療のアルゴリズムを利用することで降圧加療までに要する時間が短縮するか検討すること。

方法
　2017年から2019年の2年間に米国南東部にある病院で、妊娠中あるいは産後に２回以上連続して重症の高血圧を認め、重症妊娠高血圧と診断された566人の妊婦を対象とした。
　重症高血圧に対する降圧治療のプロトコルとして、ラベタロール静脈内投与(IV)、ヒドララジンIV、または即時放出経口ニフェジピン内服が治療薬として選択された。
　降圧治療のプロトコルが導入される前の2017年（n=304）と導入後の2019年(n=262)で比較検討した。主な転機として降圧薬による治療が行われたかどうか、高血圧発症から降圧治療までに要した時間について解析した。

結果
　プロトコル導入前と導入後で比較すると、重症高血圧の後に少なくとも1回以上降圧治療がされた例はプロトコル導入後の群では有意に多かった。（67%対80%、p<0.01）また、介入後の群では降圧投与までの時間に有意な改善があった（24分対10分、p<0.01）。

結論
　この研究は、米国南東部における重症妊娠高血圧に対する降圧治療のプロトコル導入により療率と治療投与までの時間が改善することが示された。プロトコル導入にあたり、スタッフへの教育を徹底したことも治療の迅速さや改善できたことに関連していると考えられた。

＜文責：南條佐輝子＞

2022年11月

Effective Aspirin Treatment of Women at Risk for Preeclampsia Delays the Metabolic Clock of Gestation
妊娠高血圧腎症のリスクを有する妊婦へのアスピリン治療は妊娠中のメタボリック時計を遅らせる効果がある

Xiqi Li
Hypertension. 2021;78:1398–1410.

低用量アスピリンは妊娠16週までに1日100mg以上投与した場合、早発型妊娠高血圧腎症の予防に有効であることが証明されています。しかし、アスピリンが妊娠高血圧腎症発症を減らすそのメカニズムは不明です。アスピリンが早発型妊娠高血圧腎症発症を予防するのか、あるいは発症を遅らせて周産期予後の重症度への進展を防いでいくのかもわかっていません。この研究は、発症を遅延させるのではないかという視点からメタボローム解析を行なった結果を示しています。

解説
低用量アスピリンの予防投与は妊娠高血圧腎症（PE）発症高リスク妊婦のPE発症率を低下させる事が報告されている。しかし、分子学的機序は明らかになっておらず、アスピリン無効例も多数存在する。
本研究ではASPRE trialで144人のPE発症高リスク妊婦から採取された妊娠11～13週（低用量アスピリン導入前）と妊娠20～23週（アスピリン導入後）の血清で、untargeted メタボローム解析を行った。プラセボ群とアスピリン群の比較では、アスピリン投与により代謝物の亢進、抑制パターンの有意な変化が認められた。アスピリン投与群のなかで、PE発症群と非発症群では明らかにメタボリックプロファイルの相違が認められ、その相違は体内でのアスピリン曝露量と相関する事が示唆された。相違の認められた代謝物は計73個で、glycerophospholipids代謝、多価飽和脂肪酸代謝、ステロイドホルモン生合成など妊娠や胎盤機能の制御に関わる代謝物も確認された。
さらに、筆者らは、アスピリンがPE発症時期を遅延させることでpreterm PE発症が予防されていることを示すために、アスピリン群、プラセボ群のメタボリック時計を作成した。アスピリンは妊娠第2期のメタボリックプロファイル上の妊娠週数を1.27週（95%信頼区間; 0.66-1.88週）遅延させ、解析対象であった代謝物のうち、1/4の亢進、抑制パターンをより早期の妊娠週数で特徴的なパターンに変化させる事が示された。
これらの結果から、アスピリンのPE発症予防には、メタボリック時計の進行を減速する効果が関与している可能性が示唆された。

＜文責：竹田純＞

2022年9月

Treatment for Mild Chronic Hypertension during Pregnancy
妊娠中の軽度高血圧の治療

Tita AT, et, al.
N Engl J Med. 386(19),1781-1792, 2022

　妊娠初期に高血圧合併妊婦を診療する際, 目標血圧をいくつに設定して血圧管理を行っていますか？　血圧低下が胎児の成長に及ぼす影響を懸念し, 妊娠初期の積極的な降圧を躊躇することはありませんか？
　この論文は, 「血圧160/100mmHg未満であっても高血圧であるなら140/90mmHg未満を目標に積極的に降圧治療するほうが, 血圧が160/105mmHg以上になるまで降圧治療を差し控えるよりも母体と周産期の有害事象の発生率が低くなる」との仮説をたて, それを検証する目的で実施された非盲検多施設共同無作為化試験を報告したものです.

目的
　血圧160/100mmHg未満の高血圧（高血圧合併妊娠もしくは妊娠判明時から妊娠20週までに高血圧と診断）を有する妊娠23週前の妊婦における, 血圧140/90mmHg未満を目標とした妊娠中の薬物降圧療法の有益性と安全性を評価すること.

研究デザイン
対象：妊娠前もしくは妊娠判明時から妊娠20週までに高血圧と診断された, 妊娠23週未満の単胎妊娠の妊婦のうち, 以下の条件を満たす人
①高血圧合併妊娠で降圧剤内服なし：収縮期血圧140～159mmHg、または拡張期血圧90～
　104mmHg
②高血圧合併妊娠で降圧剤内服中：収縮期血圧160mmHg未満、拡張期血圧105mmHg未満
　（収縮期血圧が140mmHg未満、拡張期血圧が90mmHg未満の妊婦も参加可能）
③妊娠判明後に高血圧と診断：妊娠前は高血圧を発症しておらず、妊娠20週以前に少なくとも4時間の
　間隔をおいて2回以上、収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg以上、またはその両方を
　示したもの
除外基準：血圧160/100mmHg以上の高血圧症, 複数の薬剤による降圧治療を要する, 二次性高血圧症, 多胎妊娠, 低い血圧値で管理することが望ましい合併症を有する, 妊婦への使用が推奨される降圧剤を投与できない, など
　対象を,「140/90mmHg未満を目標に妊娠中の使用が推奨されている降圧薬を投与する群（積極的治療群）」と「収縮期血圧160mmHg以上または拡張期血圧105mmHg以上に血圧が上昇しない限り降圧薬を投与しない群（対照群）」とに割り付け, アウトカムを比較した.
　2群とも使用する薬剤はラベタロールまたは徐放性ニフェジピンを第一に選択し, 患者が希望する場合はアムロジピンやメチルドパなどの他の薬剤を処方することとした.
　主要アウトカムは，重症妊娠高血圧腎症，妊娠 35 週未満の医学的適応の早産，胎盤早期剥離，胎児死亡, または新生児死亡の複合とした．安全性の主要評価項目は胎児発育不全で, 出生体重が在胎期間別標準値の10パーセンタイル未満と定義した．副次的アウトカムは，新生児または母体の重篤な合併症，妊娠高血圧腎症，早産などの複合とした.

結果
　2,408例（①56%, ②22%, ③22%）が登録され, 積極的治療群1,208例, 対照群1,200例に無作為に群分けされた. 人種の内訳は, Non-Hispanic Black women 48％, Hispanic women 20％, Non-Hispanic White women 28％, Other 4%であった. また, 対象の16％が糖尿病を合併しており, 41％が妊娠14週未満での研究参加であった. 積極的治療群の患者に使用された薬剤は61.7%がラベタロール, 35.6%がニフェジピンで, 2.7%が他の薬剤であった.
　主要アウトカムの発生率は, 積極的治療群のほうが対照群に比べて低く（30.2％ vs. 37.0％）, 調整リスク比は0.82（95％信頼区間[CI] 0.74～0.92, P<0.001）であった.
　SGA（<10パーセンタイル）の割合は，積極的治療群で 11.2％，対照群で 10.4％であった(調整後リスク比 1.04; 95% CI 0.82～1.31, P=0.76）.
　重篤な母体合併症の発生率はそれぞれ2.1％と2.8％であった（リスク比0.75; 95％CI 0.45～1.26）. 重篤な新生児合併症の発生率は2.0％と2.6％であった（リスク比0.77; 95％CI，0.45～1.30）. 重症度を問わない妊娠高血圧腎症の発症率は, 積極的治療群で24.4％, 対照群で31.1％であり（リスク比 0.79; 95％CI 0.69～0.89）, 早産の発生率は27.5％と31.4％（リスク比 0.87; 95％CI 0.77～0.99）であった.

結論
　血圧160/100mmHg未満の高血圧を有する妊娠23週未満の妊婦において，目標血圧を140/90 mm Hg 未満とする積極的治療は，収縮期血圧160mmHg以上または拡張期血圧105mmHg以上でなければ降圧治療を行わないという管理と比較して良好な妊娠転帰と関連しており，またSGA発症のリスク増加は認めなかった.

＜文責：小出馨子＞

2022年8月

Disruption of the Blood-Brain Barrier by Extracellular Vesicles from Preeclampsia Plasma and Hypoxic Placentae: Attenuation by Magnesium Sulfate.
妊娠高血圧腎症の血漿中、低酸素下胎盤由来の細胞外小胞は血液脳血管関門の破綻を惹起する:　そして硫酸マグネシウムはその効果を減弱す！

León J. et al
Hypertension 2021; 78(5): 1423-33. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17744.

概要
　子癇発作は、血液脳関門（BBB）の破綻による脳浮腫変化の結果であると考えられています。ただ、どのような機序でBBB破綻が起きているかについては、いまだ解明されていません。しかし、子宮灌流圧低下の妊娠高血圧腎症(PE)モデルでBBB破綻により血管透過性が亢進し脳浮腫を招いていること、またin vitro実験でもPE症例の血漿を添加することで脳血管の透過性が亢進することが最近報告されました。さらにPE症例の血漿中にはエクソソームとも呼ばれるsmall extracellular vesicles（sEVs）が存在し、このsEVsが血管内皮障害を起こしうることも報告されてきており、少しずつではありますが子癇発作の全貌が解明されつつあります。
　一方、この子癇発作予防には硫酸マグネシウムが使われていますが、その作用機序についてもまだまだ不明な点が多いのが現状です。
　本論文では、sEVsがBBBの破綻に関与している可能性について、また硫酸マグネシウムのBBBに対する作用について検討しており、今後子癇発作や可逆性後頭葉白質脳症の病態生理を解明する上で重要な報告と言えるのではないでしょうか。

背景
　胎盤は妊娠高血圧腎症（PE）の病態生理の中で極めて重要な位置を占めているが、胎盤が脳血管疾患にどのように影響しているのかについては未だわかっていない。最近、small extracellular vesicles（sEVs）がPE症例の血漿に存在し、血管内皮障害を起こしうることが報告されてきている。しかし、血液脳関門（BBB）における脳血管内皮細胞の機能障害が、血漿由来または胎盤由来sEVsによるものかどうかについてはわかっていない。また、硫酸マグネシウムが子癇発作を予防することはよく知られているが、その機序についてもわかっておらず、またsEVsとの関連性についてもわかっていない。

目的
　PE症例の血漿または低酸素下胎盤片から抽出されたsEVsが、BBBの破綻を起こすかどうかについて検討すること。また硫酸マグネシウムがPE様の状況下で、BBBの破綻に影響するか否かについて検討すること。

方法
　ヒト血漿は、2013～2016年においてスウェーデンのUppsala大学病院で採血した12例の遅発型PE症例と11例の正常妊婦症例から得られた。胎盤組織片は、チリのHerminda Martin病院において、妊娠38週～41週に児頭骨盤不均衡か骨盤位の診断により選択的帝王切開術が施行された正常妊婦症例の胎盤を用いた。sEVsの抽出は超遠心法（120,000G、 18時間、0.22μmのフィルターを通した）で行った。胎盤組織片は18時間8％酸素または1％酸素下で培養し、その上清を回収した。
　BBBの経内皮電気抵抗（TEER；タイトジャンクション機能の指標で，通常BBBでは末梢の血管内皮細胞に比較し非常に高い）と透過性は、ヒト脳血管内皮細胞のcell lineを用いて行い、各血漿または低酸素下胎盤組織片培養上清から抽出したsEVsを添加し評価した。
　またC57/BL6マウスに低酸素下胎盤由来のsEVsを尾静注し、Evan Blue染色によるBBBの透過性について、また硫酸マグネシウムをさらに添加し、BBBのTEERや透過性に対する効果について評価した。

結果
　ヒト脳血管内細胞にPE症例の血漿由来sEVsを添加するとTEERが低下し、血管透過性が亢進した。低酸素下胎盤組織片由来のsEVsでも同様な結果が得られ、C57BL6の非妊娠マウスの脳においてもEvan’s blue染色によりBBBの透過性亢進が示された。
　一方、硫酸マグネシウム投与により、PE症例の血漿由来sEVs、及び低酸素下胎盤由来sEVsによるTEERが低下や血管透過性亢進の作用がともに抑制された。

結論
　PE症例の血漿由来または低酸素下胎盤組織片由来のsEVsはBBBを破綻させるが、硫酸マグネシウムはこれを抑制するように作用する。このことは、PEが関連する脳疾患の病態生理において新しい知見であるばかりか、極めて重要な知見である。

＜文責：鈴木寛正＞

2022年6月

1) Effect of Self-monitoring of Blood Pressure on Diagnosis of Hypertension During High-Risk Pregnancy　 The BUMB 1 Randomized Clinical Trial
ハイリスク妊娠の妊婦に対する血圧自己測定が高血圧診断に及ぼす影響

Tucker KL. et al
JAMA 2022;327(17):1656-1665 doi:10.1001/jama.2022.4712

妊娠高血圧腎症ハイリスク妊婦に関して、自己血圧測定が妊娠中の高血圧の早期発見につながるかどうかを検討した無作為試験です。そして、残念ながらこの研究では自己血圧測定が高血圧の早期発見にはつながらなかったと結論づけています。しかし自己血圧測定群で診察室高血圧と診断されたうちの61%は、診断の約1ヶ月前から自己測定値が上昇していました。また、自己血圧測定が臨床転帰に与えた影響については症例数が十分ではなく判断できないこともlimitationに記載されています。さらに白衣高血圧については、診察室高血圧ときちんと分けての検討は行われていません。
担当幹事としては、この研究は妊娠高血圧症候群の早期発見・管理について、自己血圧測定の有効性を否定するものではないと考えています。今後も様々な研究を重ねていくことで自己血圧測定の有効な利用法を検討していくべきだと考えます。

重要事項
高血圧の不適切な管理は、妊産婦死亡の重大な要因である。一般集団における血圧の自己測定は、高血圧の診断および管理を改善することが示されているが、妊娠におけるその有用性についてはほとんど知られていない。

目的
ハイリスクの妊娠における自己血圧測定が、妊娠高血圧症候群の早期発見につながるかどうかを明らかにすること。

デザイン，セッティング，対象者
非盲検無作為化臨床試験
2018年11月から2019年10月に，英国の15の産婦人科で、妊娠高血圧腎症のリスクが高い妊婦2441名を平均妊娠週数20週にリクルートした。最終フォローアップは2020年4月に完了した。
＊この研究での妊娠高血圧腎症ハイリスク因子：
40歳以上の初産婦、前回妊娠との間隔が10年以上、妊娠高血圧腎症の家族歴、妊娠高血圧腎症か妊娠高血圧の既往、BMI30以上、慢性腎炎、双胎、糖尿病合併妊娠、自己免疫性疾患(SLEまたは高リン脂質抗体症候群)。ただし高血圧合併妊娠は除外している。

Intervention
参加者は、遠隔モニタリングによる自己血圧測定（n＝1223）と通常の妊娠管理の併用、または通常の妊娠管理群（n＝1218）のいずれかに無作為に割り付けられた。

主要アウトカムおよび評価
主要アウトカムは、診察室血圧で高血圧と初めて診断されるまでの期間とした。
＊診察室高血圧　140/90mmHgが持続している場合、もしくは診察室での血圧が記録される前に妊娠高血圧腎症または妊娠高血圧と診断されるか降圧薬を処方された場合と定義
＊遠隔モニタリングによる自己血圧測定
　週3回、毎回2回血圧を測定し、2回目の測定値を研究用アプリから手動で登録した。血圧が高い場合はアプリから3回目の測定が指示された。

結果
無作為化された2441人（平均年齢33±5.6歳、平均妊娠週数，20±1.6週）のうち，2346人（96％）が試験を完了した。無作為化から診察室高血圧の診断までの期間は，自己血圧測定群（平均104.3 ±32.6日）と通常妊娠管理のみの群（平均106.2 ±32.0日）の間で有意差はなかった（平均差-1.6 日、 95% CI；-8.1～4.9、 p = 0.64）．研究期間中に18件の重篤な有害事象が報告されたが、介入に関連すると判断されたものはなかった（自己血圧測定群12件（1％） vs 通常妊娠管理のみの群6件(0.5％)）。

結論および妥当性
妊娠高血圧腎症のハイリスク妊婦において、遠隔モニタリングによる血圧自己測定は、通常の妊娠管理と比較して、産科クリニックでの高血圧の発見を有意に早めることにはつながらなかった。

＜文責：川端伊久乃＞

2) Clinician Knowledge and Practices Related to a Patient History of Hypertensive Disorders of Pregnancy
妊娠高血圧症候群既往女性について知っておくべきこと、実践すべきこと

Ford, Nicole D. PhD, MPH; Robbins, Cheryl L. PhD, MS; Nandi, Nina MPH; Hayes, Donald K. MD, MPH; Loustalot, Fleetwood PhD, FNP; Kuklina, Elena MD, PhD; Ko, Jean Y. PhD
Obstet Gynecol
2022 May 1;139(5):898-906. doi: 10.1097/AOG.0000000000004722. Epub 2022 Apr 5.

妊娠高血圧症候群(HDP)既往女性は産後、心血管疾患リスクが高いことが多数の疫学研究から明らかとなっており、各国のガイドラインでも心血管疾患リスク評価とライフスタイルの改善が推奨されています。また、HDP既往女性の管理にはプライマリケア医、産婦人科医、循環器内科医ほか多職種のチームワークが必要と考えられますが、実際のスクリーニング方法やどんな時に専門医に紹介すべきかなどに関するデータは限られています。
本研究では、調査に記載されたHDPに関連する全ての心血管リスクについて、正しく認識していた臨床医は4分１に過ぎなかったこと、産婦人科医以外ではスクリーニング率が低かったことなどが明らかにされています。
妊娠中の情報を適切にスクリーニングし、将来の心血管疾患予防につなげる体制作りが必須と考えられます。

目的
妊娠高血圧症候群（HDP）既往女性に対するスクリーニングの実施法、HDPに関連する将来のリスクに関する知識、HDP既往女性における心血管疾患リスク評価について、臨床医の診療レベルを明らかにする。

方法
米国臨床医を対象とした横断的Webベースのパネル調査Fall Doc Styles 2020のデータを使用。プライマリケア医、産婦人科医、ナースプラクティショナー、ドクターアシスタント2,231名のうち、67.3％（n=1,502）が調査に参加。スクリーニング普及率、将来のリスクに関する知識、専門医紹介の際の障壁と促進要因を算出し、χ2検定で臨床医のタイプによる差異を評価。また、二項ロジスティック回帰分析を用いて、臨床医の診療レベルの特性とスクリーニングを行わないことの関連を評価した。

結果
73.6％の臨床医が患者のHDP既往をスクリーニングしており、産婦人科医が最も高いスクリーニング率（94.8％）であった。調査に記載されたHDPに関連するすべての心血管リスクを正しく認識していた臨床医は24.8％であった。専門医への紹介の際の障害として多かったのは、患者がフォローアップ自体をやめてしまう（51.5％）、患者側が紹介先を拒否してしまう（33.6％）であった。紹介をサポートするために必要なツールとして、紹介先の選択肢を増やすこと（42.9％）、患者への教育資料を作成すること（36.2％）、専門家のガイドラインを作成すること（34.1％）が最も多く挙げられている。多変量モデルでは、プライマリケア医とナースプラクティショナー、およびドクターアシスタントは、産婦人科医よりも十分なスクリーニングを行っていないとの傾向が強かった（調整有病率比5.54、95％CI 3.24-9.50、7.42、95％CI 4.27-12.88）。週に80人未満の患者しか診ていない臨床医は、週に110人以上の患者を診ている臨床医に比べて、スクリーニングを行わない傾向が強かった（調整有病率比1.81、95％CI 1.43-2.28）。

結論
4分の3の臨床医が過去のHDP罹患についてスクリーニングしていた。しかし、HDPに関連する心血管リスクをすべて正しく認識した臨床医は4人に1人以下に過ぎなかった。

＜文責：大石舞香＞

2022年4月

1) Beta-Arrestin1 Prevents Preeclampsia by Downregulation of Mechanosensitive AT1-B2 Receptor Heteromers

Quitterer U, Fu X, Pohl A, Bayoumy KM, Langer A, AbdAlla S.
Cell　2019 Jan 10;176(1-2):318-333.e19 doi: 10.1016/j.cell.2018.10.050. Epub 2018 Nov 29.

妊娠高血圧腎症におけるアンジオテンシンⅡに対する血管感受性亢進の分子機序の詳細を明らかとし、さらには治療的な可能性まで示す重要な研究成果がcell誌に報告されました。
1973年 GantらによるアンギオテンシンⅡ負荷試験の結果などをふまえ、長らく妊娠高血圧腎症（PE）では循環系レニンアンギオテンシン系(renin-angiotensin system:RAS)が抑制されていても、アンギオテンシンⅡに対する血管感受性の亢進により諸症状が惹起される、と考えられてきました。本報告は、アンジオテンシンⅡ（AT1受容体）とブラジキニンB2受容体のヘテロマー化（AT1-B2受容体）によるアンジオテンシンⅡに対する血管感受性の亢進（子宮の増大による力学刺激が誘因となりうる）がPEの原因となる機序であることを、平滑筋特異的なAT1受容体とB2受容体のトランスジェニックマウスを用いて、明確に示しています。このマウスは、高血圧、蛋白尿、glomerular endotheliosis、FGRといったヒトPEを模した表現型を呈し、さらには、アンギオテンシンⅡ1型受容体に対する活性化型自己抗体（AT1-AA)が産生されることも示されています。アンギオテンシンⅡがAT1受容体に結合すると、細胞内でGタンパク経路とβアレスチン経路の2つの経路が活性化するが、βアレスチン経路の増強によりこのマウスのPE表現型は抑制され、βアレスチンバイアスAT1受容体アゴニストであるTRV027の治療的効果が示されています。さらに、Gタンパク経路のカルシウムシグナルの阻害による治療効果について、ニフェジピンに対するアムロジピンの優越性を示す結果が提示されています。以上、PE病態におけるRASを介する機序の理解をさらに進め、新規治療の観点でも非常に重要な報告であると言えます。

要約
妊娠高血圧腎症は、治療法の確立されていない、世界的に最も頻度の高い妊娠関連合併症である。多くの分子学的機序が明らかになってきているが、この疾患の原因となる根本的機序は不明なままである。我々は、アンジオテンシンⅡ（AT1受容体）とブラジキニンB2受容体という相反する血管収縮作用を持つGタンパク質共役型受容体の複合体形成（AT1-B2）が、妊娠マウスに妊娠高血圧腎症の症状を誘導することを見出した。AT1-B2受容体の異常なヘテロマー化により、カルシウムシグナルが増強され、血管平滑筋の力学刺激感受性（mechanosensitivity）が高くなる。子宮胎盤への力学刺激が胎児の発育とともに増加することを考慮に入れると、妊娠後期に妊娠高血圧腎症の症状が表出することを説明できる可能性がある。AT1-B2受容体の凝集は、β-アレスチンを介したダウンレギュレーションにより抑制された。重要な知見として、β-アレスチン1の遺伝子導入や低分子薬剤(β-アレスチン経路を特異的に活性化するβアレスチンバイアスAT1Rアゴニスト、TRV027)によって、AT1-B2受容体の異常なヘテロマー化によるマウスにおける妊娠高血圧腎症の症状が抑制された。さらに、妊娠高血圧腎症妊婦の胎盤においてAT1-B2受容体ヘテロマー化が生じていることを明らかとしたが、AT1-B2ヘテロマー化およびその下流のシグナルを特異的に標的とすることは、妊娠高血圧腎症に対する有望な治療法となりうる。

＜文責：入山高行＞

2) Association of preeclampsia in term births with neurodevelopmental disorders in offspring

Bob Z. Sun, MD, MA; Dag Moster,MD, PhD; Quaker E. Harmon, MD, PhD; Allen J. Wilcox, MD, PhD
JAMA Psychiatry　2020 Aug 1;77(8):823-829. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.0306.

近年の長期的な疫学調査では、妊娠高血圧腎症を発症した母から出生した児は、脳性麻痺や運動障害のみならず、自閉症スペクトラム障害（ASD）、注意欠如・多動性障害（ADHD）などの神経学的後障害のリスクが上昇することが報告されています。しかしながら、これまでの研究では、妊娠高血圧腎症により早産となった症例が含まれており、ASDやADHDの重要なリスク因子である早産そのものの影響により解析結果にバイアスがかかってしまう可能性がありました。しかしながら本研究では、対象を正期産児に限定することで、早産という因子を除外して純粋に妊娠高血圧腎症による児への神経学的後障害を検討しているという点で新規性があります。これまでの基礎研究により、妊娠高血圧腎症によるASDやADHDの発症メカニズムは十分には解明されておりませんが、児の脳血流や代謝への影響、神経回路障害、子宮内での抗血管新生因子による影響が寄与している可能性が示唆されています。

本研究の重要性
妊娠高血圧腎症は、児の脳性麻痺のリスクを上昇させることが報告されている。しかしながら、他の神経学的障害と妊娠高血圧腎症との関連についてはあまりよく知られていない。

目的
妊娠高血圧腎症と正期産児における神経学的予後との関連を調べることを目的とした。

研究デザイン
今回の前方視的コホート研究では、ノルウェイの医療出生登録を用いて1991年1月1日～2009年12月31日に正期産で生まれた児を対象とし、2014年12月31日までフォローをした。ノルウェイ統計局により患者背景、社会情報、健康情報をリンクさせた。これらのデータは2018年5月30日～2019年11月17日に解析した。

解析方法
妊娠高血圧腎症と正期産児の脳性麻痺、注意欠如・多動性障害（ADHD）、自閉症スペクトラム障害（ASD）、てんかん、知的障害、視力障害、聴力障害との関連性を多変量ロジスティック回帰分析で評価した。

結果
本コホートでは、980,560例の正期産児（48.8%女児、51.2%男児、在胎週数39.8 ± 1.4週）を平均14.0 ± 5.6年フォローした。このうち、28,068例（2.9%）が妊娠高血圧腎症の母からの生まれた児であった。妊娠高血圧腎症の母から生まれた正期産児は、ADHD（調整オッズ比 1.18、95%信頼区間[1.05-1.33]）、ASD（1.29 [1.08-1.54]）、てんかん（1.50 [1.16-1.93]）、知的障害（1.50 [1.13-1.97]）と有意にリスクの増加を認めた。

結論
妊娠高血圧腎症は母体にとって危険な疾患である。妊娠高血圧腎症による児へのリスクについては、早産による児への影響以外はあまり重要視されていなかったが、本研究により妊娠高血圧腎症による児への長期間におよぶ神経学的影響が明らかになった。

＜文責：牛田貴文＞

2017年6月

1) Aspirin versus Placebo in Pregnanciesat High Risk for Preterm Preeclampsia

Rolnik DL, 　Kypros H. Nicolaides　KH et.al.
N Engl J Med. 2017 Jun 28. doi: 10.1056/NEJMoa1704559.

妊娠高血圧症候群発症予防としての低用量アスピリン療法については、これまで幾度となく検討が行われてきました。健康な初妊婦に対しては発症を予防したとの報告がある一方で、有意な抑制効果は認められなかったとの相反する結果も報告されており結論はでていませんでした。そしていずれの論文でも、投与開始時期、適応、用量、副作用などについてさらなる大規模な調査が必要であると結論づけられてきました。今回のNicolaides　らの論文では、低用量アスピリン療法が少なくとも妊娠高血圧腎症ハイリスク妊婦にとっては予防効果があるということを決定づける報告と言えると思います。

背景
妊娠37週以前での妊娠高血圧腎症（PE）発症は妊産婦死亡、周産期死亡、合併症の重要な原因である。しかし低用量アスピリン（LDA）が37週以前のPEのリスクを減少させるか否かは不明であった。

方法
多施設共同二重盲検プラセボコントロール試験で、1776人の単胎妊婦に対し、150mg/日のLDA投与群とプラセボ投与群に無作為に割付けして11～14週から36週まで投与した。主たる評価項目は37週以前のPE発症である。

結果
822人がLDA投与群で、798人がプラセボ群であった（152人同意取り下げ、4人追跡不能）。37週未満でのPEの発症は、LDA投与群で13人（1.6%）だったのに対し、プラセボ群では35人（4.3%）であった。（オッズ比0.38、95%信頼区間0.20～0.74、P = 0.004）。34週未満でのPEの発症は、LDA投与群で3人（0.4%）だったのに対し、プラセボ群では15人（1.8%）であった。（オッズ比0.18、95%信頼区間0.03～1.03、有意差はなし）。新生児の有害転帰または他の有害事象の発生率にはグループ間で有意差はなかった。

結論
妊娠37週以前のPE発症リスクの高い妊婦に対するLDA療法は、プラセボ群に比べて明らかにPEの発生率を低下させた。

＜文責：田中幹二＞

2) Pre-pregnancy BMI-specific optimal gestational weight gain for women in Japan.

Morisaki N, et al.
J Epidemiol. 2017 May 31. doi: 10.1016/j.je.2016.09.013.

妊娠高血圧症候群を含む妊娠合併症が、妊娠前に肥満のある妊婦や妊娠中に体重増加の過度である妊婦に発症しやすいことは経験的に指摘されてきました。しかし、では実際にどの程度の値で発症するのかについては世界的にもデータが乏しく、まして東アジア人に限定したものはこれまでありませんでした。この研究では98%以上が日本・韓国・中国人である比較的均一な人種群の計104,070人の単胎妊婦を対象に、妊娠前BMIとそれぞれの妊娠中体重増加、そして妊娠合併症の発症との相関を検討しています。その結果、妊娠高血圧腎症(PE)に関しては、妊娠前のBMIが23以上で1.6倍に、また25以上で2倍となることが指摘されました。また各群でどの程度の「増えすぎ」が良くないのかですが、PEが有意に増える体重増加は妊娠前BMI 17–18.4、18.5–19.9、20–22.9の3群でそれぞれ12～13kg以上であることが明確に示されました。重症PEに絞っても同じ結果です。これはBMI23–24.9、25–27.4の群でも同様の傾向でした。その一方で体重の「増えなさすぎ」によるPE発症に与えるリスクは明らかにはなりませんでした（これらはSupplementを参照）。これまで明確なエビデンスのなかった至適体重増加量について、我が国から世界に向けて示された初のデータであり、今後の日本における各種ガイドラインの基礎となっていくことが予想される必読の文献と思われます。

背景
米国IOMのガイドラインが妊婦の至適体重増加量を示しているが、アジア人でのエビデンスには乏しい。日本人における妊娠前BMIごとの至適体重増加量を検討し、IOMとの比較を試みた。

方法
2005年から2011年の日本の周産期データベースをもとに、104070名の単胎妊婦を妊娠前BMIで5群 (17.0-18.4, 18.5-19.9, 20-22.9, 23-24.9, 25-27.4)に分け、周産期予後の発症率について解析した。

結果
もっとも周産期異常の少ない至適体重増加量は5群でそれぞれ12.2 kg, 10.9 kg, 9.9 kg, 7.7 kg, 4.3 kgであった（妊娠40週に補正した場合）。現行の日本のガイドラインではBMI 17.0-18.4の群でこれより少ない至適体重増加量を推奨してしまっていることになる（訳者注：9～12kg）。一方、IOMのガイドラインではBMI 23以上の群でこれ以上の至適体重増加量を推奨してしまっている（訳者注：おおむね6.3～11.3kg）。

考察
至適体重増加量は妊娠前BMIによって異なる。日本においても、（訳者注：これまでの慣習的なBMI 25でなく）WHOの基準のようにBMI 23以上を肥満として扱う方が、IOMの提言を我が国に適用していく上でも有用と思われる。

＜文責：成瀬勝彦＞

2017年4月

妊娠高血圧腎症と胎児発育不全は、近年どちらも妊娠初期の胎盤形成不全に基づくplacental ischemic diseaseという概念でその病態の説明がなされています。これらの疾患に対する低用量アスピリンの効果に関しては、これまでいくつかのstudyでその有効性が報告されています。本文献は、そのmeta解析を行った研究であり、100-150mgの連日アスピリン投与を妊娠16週までに行うことで、疾患発症の抑制効果が認められるという結果となっています。現在、ハイリスク症例に対し、妊娠11-14週から150mgのアスピリン予防投与を行う他施設共同研究(ASPRE study)が行われており、そのプロトコールがBMJで発表されています。

背景
preeclampsia(PE)と胎児発育不全は、周産期死亡の大きな原因であり、生存児もハンディキャップを負う可能性がある。これまでにPE、severe PE、子宮内胎児発育不全のハイリスクの妊婦では、予防的アスピリン投与がその発生率を減少させるといういくつかのrandomized controlled study(RCT)がなされている。しかし、適切なアスピリンの用量などについては明らかとなっていない。

目的
PE、重症PE、胎児発育不全に対する予防投与としての適切なアスピリン量を検討すること。

研究デザイン
妊娠中に、連日のアスピリン内服かプラセボ（または無治療）のRCTについてメタアナリシスを行なった。Studyは2015年までに行われたものをMEDLINE、Embase、Web Science、Cochraneから抽出した。データが必要な場合は、著者に連絡して情報を収集した。PE、severe PE、子宮内胎児発育不全についてのrelative risk(RR)を計算した。用量効果については、無作為抽出メタ回帰分析を行なった。さらに妊娠16週までに初回投与を行った群と、16週を超えてから投与開始した群に分類して分析した。

結果
45のRCTから、20909人の妊婦で、連日50-150mgのアスピリン内服を行っていた妊婦に関しての分析を行った。妊娠16週までにアスピリン内服を始めたものではPEを有意に予防し、その効果は用量に依存していた(RR 0.57, 95%CI 0.43-0.75;p<0.001;R2,44%;p=0.36)。重症PE、子宮内胎児発育不全でも同様の結果であった（重症PE RR 0.47; 95%CI 0.26-0.83; p=0.009; R2,100%;p=0.008, 胎児発育不全 RR 0.56; 95%CI 0.44-0.70; p<0.001; R2,100%; p=0.044）。以上より、３群ともアスピリンの用量が多い方が有意にその発症を抑制することができた。ハイリスクバイアスのstudyを除いた上でも同様の結果であった。16週までにアスピリンを始めた場合は、PEの予防効果は認められたが、用量依存の効果は認めなかった。16週を超えて投与を始めた症例では、重症PEや子宮内胎児発育不全例での有意な予防効果は認められなかった。

結論
PEや胎児発育不全の抑制を目的とした妊娠初期からのアスピリン予防投与は、用量依存性の効果が認められた。妊娠16週を超えてのからの投与は、PE、重症PE、胎児発育不全いずれも効果が認められないか、わずかな効果を認めるのみであった。これらの結果からも、アスピリン予防投与を行うべきハイリスク症例は妊娠初期から抽出するべきである。

＜文責：川端 伊久乃＞

2016年10月

Perinatal and Hemodynamic Evaluation of Sildenafil Citrate for Preeclampsia Treatment: A Randomized Controlled Trial
Alberto Trapani Jr, et al.
Obstet Gynecol 2016;128:253–9

妊娠高血圧症候群の予防や治療にはさまざまな薬剤がトライアルされていますが、今回はそのうちの一つであるシルデナフィルを紹介します。シルデナフィルはPDE5（ホスホジエステラーゼ5）の選択的阻害剤です。細胞内Ca²⁺濃度を低下させ血管平滑筋を弛緩させることによる胎児胎盤循環の改善を介した胎児発育促進効果や、NO産生障害に起因する血管内皮障害の改善による妊娠高血圧症候群の重症化予防効果が期待されています。

背景
妊娠高血圧症候群は、免疫不適合や遺伝的不一致などに始まる胎盤の形成不全がangiogenic factor（sFlt1・PlGF）のバランスをくずし、平滑筋におけるNO応答不全をもたらすと考えられている。PDE5阻害剤は、NO非依存性にcGMPを増加させることで血管拡張作用を有し、妊娠高血圧症候群治療にも期待されている。

目的
シルデナフィル投与が妊娠高血圧症候群患者における胎児胎盤循環を改善し、妊娠延長効果をもたらすかを検討した。

研究デザイン
プラセボ対照、ランダム化二重盲検試験。妊娠24週から33週で妊娠高血圧症候群と診断した単胎妊婦100人に、50mgのシルデナフィルもしくはプラセボを8時間ごと経口投与した。主要評価項目はランダム化から分娩までの妊娠延長期間とした。副次評価項目はドプラーによる子宮動脈、臍帯動脈、中大脳動脈のpulsatility index、母児の合併症、新生児の有害事象とした。

結果
2013年6月から2015年10月の間に、50人ずつの患者を各郡に割り付けた。両群間で妊娠高血圧症候群の重症度に差は認めなかったが、シルデナフィルを投与群の方がプラセボ群と比べて妊娠期間は平均4日間長く (14.4 days, 95% confidence interval [CI] 12.5–16.6 days compared with 10.4 days, 95% CI 8.4–12.3 days, P=.008)、また子宮動脈や臍帯動脈のpulsatility indexの改善を認めた割合も高かった (22.5% and 18.5%, compared with placebo 2.1% and 2.5%, P<.001)。ランダム化前と24時間後の母体血圧の比較ではシルデナフィル投与群でのみ低下を認めた (sildenafil: 100.3±5.6 mmHg compared with 116.4±5.1 mmHg, P<.05; placebo: 110.6±6.2 mmHg compared with 114.7±6.5 mmHg, P=.21)。新生児予後に差は認めなかった。

結語
シルデナフィル投与は、妊娠高血圧症候群患者における血圧コントロール改善、子宮胎盤および胎児胎盤循環を改善することで、妊娠期間を延長することができた。今後はより妊娠早期からの投与開始による評価が望まれる。

＜文責：味村＞

2016年9月

Sequential plasma angiogenic factors levels in women with suspected preeclampsia.
Kedak Baltajian,et. al
Am J Obstet Gynecol. 2016 215:89.e1-89.e10.

日本周産期・新生児医学会で斎藤滋教授が招待されたKarumanchi先生の論文です。管理入院となった妊娠高血圧腎症妊婦のangiogenic factor（sFlt1・PlGF）の推移を見ています。臨床現場でこれらに対応するは困難かもしれませんが、トピックスとして取り上げさせていただきました。今後、このようなデータをもとにどのようにpreeclampsiaを予防していくかが課題となっていくと思われます。

背景
angiogenic factorの循環動態における変化はpreeclampsia（PE）の診断に関連がある。また、3rd trimester期における周産期の有害事象（不利な転帰）にも関連がある。

目的
preeclampsiaの評価のため入院となった患者の血漿中のangiogenic factorのレベルの解析を行うことを目的とした。

研究デザイン
ボストンにあるBeth Israel Deaconess Medical Centerに、37週以前にpreeclampsiaの評価のため入院した単胎妊娠女性を対象とした。
血液検査は入院時と最初の3日間、以降分娩まで週1回行った。子宮胎盤血流及び臍帯血流の評価のため超音波検査を入院時（48時間以内）と毎週（採血日から24時間以内）行った。妊婦数、入院中の経過、分娩方法、高血圧の病歴、妊婦の有害事象（肝逸脱酵素の上昇、血小板数の低下、肺浮腫、脳出血、けいれん、急性腎障害、母体死亡）、胎児・新生児の予後不良転帰（低出生体重児、臍帯血流の異常、胎児死亡、新生児死亡）を記録した。
angiogenic factor（sFlt1・PlGF）の循環動態を分娩後にautomated platform in a single batchと盲検法で測定した。

結果
研究期間の間で100人の女性のデータを解析でき、43人が転帰不良群であった。
100人中53人がPEの診断、11人が高血圧症（HTN）、27人が加重型妊娠高血圧腎症（superimposed preeclampsia）、9人が妊娠高血圧（gestational hypertension）であった。予後不良群は著明に妊娠週数が早く、また入院時の血小板数が低下しておりALTが（正常範囲内ではあるが）高値であった。BMIや人種に差はなく、入院時の収縮期・拡張期血圧においても、予後の転帰に関係は見られなかった。入院後の経過として、予後不良群では、収縮期・拡張期血圧が高かった。胎児肺成熟のためにベタメタゾン投与を行い、分娩時の妊娠週数は早く、37週以前に分娩となった割合は著明に高かった（すべて有意差ありｐ＜0.01）。またこれらでは出生体重が小さく、胎盤重量も小さかった。
入院時、予後不良群ではsFlt1はより高値（9,136 vs. 5,595 pg/ml）で、またPlGFはより低値（49 vs. 125pg/ml）であった。またsFlt1/PIGFは予後不良転帰群ではより高値（205.9 vs 47.5）であった。
入院時から分娩に至るまでのsFlt1濃度の1日変化量は予後不良群491に比して予後良好転帰群81.3であった。同様にsFlt1/PlGFの1日変化量は15.1に比して2.7であった。PlGFの変化は両群間に差はなく、これはsFlt1/PlGFはsFLt1の変化によるものといえる。入院時sFlt1/PlGFは入院時子宮動脈RIと関連があるだけでなく、分娩時子宮動脈RIと関連している。子宮動脈RIが異常値（RI＞0.70）であり、かつsFlt1/PlGFが異常値（≧85）である割合は高かった。sFlt1/PlGFが高値であれば明らかに分娩に至るまでの日数が短いということがわかる。入院から分娩までの平均日数はsFLT1/PIGF≧85は6日である一方、sFlt1/PlGF <85は14日である。sFlt1/PlGF≧85の72%が1週間以内で、91%が2週間以内で分娩となっている。sFlt1/PlGF＜85の47%が1週間以内で、57%が2週間以内で分娩となっている。

結語
Preeclampsiaで入院した妊婦のうち、予後不良群はsFlt1/PlGF比がより入院時に高値であり、分娩まで上昇していく。sFlt1/PlGF比が高値であればより早く分娩に至る。これらのdataはpreeclampsiaの血管因子のアンパランスを是正すれば妊娠期間の延長を図ることができるという仮説をサポートする。

＜文責：牧野＞

2016年8月

1）Hypertensive pathologies and egg donation pregnancies: Results of a large comparative cohort study
Hélène Letur, et al. Fertility and Sterility 2016; Epub ahead of print

現在、日本では卵子提供によるARTは認可されていません。よって卵子提供治療を希望される患者は、海外で治療を受け妊娠成立ののちに帰国し日本で妊婦健診・分娩されています。このような患者は今後増えることが予想されることとから、本論文が経験の少ない我々にとって卵子提供治療後妊娠の管理の一助となればと思い紹介します。
本論文は、卵子提供治療後妊娠に関する類似の報告と比べ対象症例数が多く、また対象の約半数が35歳未満で対象年齢の偏りが少ないといった点で有意義な論文と思われます。

背景
1984年に初めて報告されて以来、ARTの1つの手段として「卵子提供（egg donation: ED）」が広く用いられるようになってきている。European Society of Human Reproduction and Embryology Registryの報告によると、EDによる治療サイクル数は、2007年は15,028サイクルであったのに対し、2011年は30,198サイクルと増加傾向である。同時に、一般集団や自身の卵子によるART妊娠群と比較しEDによるART妊娠群では合併症（特に重症高血圧）が多いとの報告が多数だされた。しかしその多くは対象症例数が少なく、対象症例に年齢などの偏りがあるなどのlimitationがあった。そこで今回、EDによるART妊娠は自身の卵子によるART妊娠と比較し妊娠高血圧症候群のハイリスクであるかどうかを目的に、前述のlimitationをクリアできるようなcomparative cohort studyにより検討した。

方法
EDによるART妊娠群217名とコントロール（自身の卵子によるART妊娠）群363名で、その後の妊娠高血圧症候群の発症率を比較した。両群は妊娠7-8週の時点で妊娠週数、経産数、cycle type（新鮮/凍結）、母体年齢をマッチさせた。なお、母体年齢は全て45歳以下である。

結果
2群の背景（母体年齢、母体BMI、初産率、流産既往率、初妊娠率、移植卵数、凍結卵移植率）にはいずれも有意差はなかった。母体年齢の中央値は両群とも34.5歳であった。コントロールと比較し、ED妊娠群では妊娠高血圧症候群（17.8% vs 5.3%）、妊娠高血圧腎症（11.2% vs 2.8%）、子癇（1.8% vs 0.0%）を有意に高頻度に合併していた。多変量解析の結果、妊娠高血圧症候群の発症を目的変数とすると、EDのオッズ比 3.92（95%CI: 1.93-7.97）、母体年齢のそれは1.08（95%CI: 1.00-1.16）であることが分かった。

考察
EDによるART妊娠における妊娠高血圧症候群の発症リスクは、自身の卵子によるART妊娠の約3倍であることが示された。つまり、高年妊娠でなくてもEDによるART妊娠は妊娠高血圧症候群の高リスク因子であり、このリスクを患者夫婦には十分に説明し、また妊娠した際にはintensive careを強く推奨する。

＜文責：小出＞

2）Prehypertension in Early Pregnancy: What is the Significance?
Rosner JY, et.al Am J Perinatol　2016.June 20[Epub ahead of print]

「高血圧の診断基準や妊娠高血圧症候群の診断基準はみたしていないものの、血圧が正常よりやや高め」な妊婦の周産期予後のデータはほとんど知られていません。そのような妊婦に関し、2015年のAm J Perinatol.誌に興味深い報告が掲載されました。比較的遭遇する機会が多いケースと思われますので、日常診療の一助になればと思い、紹介致します。
尚、ここに出てくるJNC（Joint National Committee）-7分類は、欧米で広く使われている高血圧の分類で、pre-HTNは収縮期血圧120-139 mmHgまたは拡張期血圧80-89 mmHgに相当します。

目的
妊娠中の高血圧は母児の予後に大きな影響を与えることはよく知られているが、妊娠初期のpre-hypertension（pre-HTN）が妊娠に与える影響に関しては限られたデータしかない。そこで妊娠初期のpre-hypertension（pre-HTN）が妊娠に与える影響を明らかにするため本研究を行った。

方法
377人の単胎妊婦を対象に、妊娠20週未満でpre-HTNを認めた妊婦の妊娠予後をretrospectiveに調べた。対象妊婦の最高血圧をJNC-7の分類に従って分類したところ、コントロール群（正常血圧）261人（69.2%）、pre-HTN群95人（25.2%）、CHTN群（高血圧の基準を満たす群）21人（5.6%）に分類された。各群間における妊娠中の高血圧、他の周産期合併症、新生児予後を、χ二乗検定、t検定、Mann-WhitneyのU検定を用いて比較した。

結果
他の群と比較して、pre-TNH群は妊娠中の高血圧(odds ratio [OR]; 4.62、confidence interval [CI];2.30–9.25、p<0.01)、他の周産期合併症(OR；2.10、 95% CI;1.30–3.41、p<0.01)、新生児のNICU入院(OR;2.21、95% CI;1.14–4.26、p=0.02)、新生児敗血症(OR;6.12、95% CI;2.23–16.82、p<0.01)、他の新生児合併症(OR;2.05、95% CI;1.20–3.49、p<0.01)のいずれも正常群より高リスクであった。

結論
現在、pre-HTN妊婦は正常妊婦として分類されているが、彼らはむしろ高血圧妊婦に近い特徴を有することがわかった。妊娠初期のpre-TNH妊婦は、周産期合併症が起きる可能性が通常より高く、注意を要する。

＜文責：野平＞

2016年6月

このたびThe New England Journal of Medicineにおいて、妊娠中の高血圧の降圧に関してless-tight controlした場合とtight controlした場合とで，妊娠合併症への影響が異なるかどうかを検討したRCT論文が発表されました。以下に概要を示しますが、今後の妊娠中の高血圧管理に重要な論文と思われますので是非originalを御一読ください。

Less-Tight versus Tight Control of Hypertension in Pregnancy. Magee LA, et.al. N Engl J Med 372; 402-17, 2015.

背景
妊娠中の高血圧をless-tight controlした場合とtight controlした場合とで，妊娠合併症への影響が異なるかどうかは明らかにされていない。

方法
妊娠14週0日～33週6日の妊婦で，蛋白尿を伴わず，妊娠前から高血圧または妊娠高血圧を有し，外来拡張期血圧が90～105 mmHg（降圧薬を使用している場合は85～105 mmHg)で，胎児が生存している例を対象に，多国間多施設共同非盲検試験を行った。妊婦をless-tight control（目標拡張期血圧100 mmHg）とtight control（目標拡張期血圧85 mmHg）に無作為に割り付けた。複合主要評価項目は，妊娠中の胎児死亡または生後28日間における48時間を超える高度新生児ケアとした。副次的評価項目は，産後6週あるいは退院までの何れか遅い時期までに発生した重篤な母体合併症とした。

結果
987例が解析に供された。74.6%が妊娠前からの高血圧であった。平均拡張期血圧は，less-tight control群の方が4.6 mmHg (95% CI: 3.7 – 5.4)高値であったが，主要評価項目の比率については，less-tight control群とtight control群とで同程度であった（各々，31.4%と30.4%，調整オッズ比1.02 (95% CI: 0.77 – 1.35)。また，重篤な母体合併症の比率も同程度であった（各々3.7%と2.0%，調整オッズ比1.74 （95％CI: 0.79 － 3.84）。重症高血圧（収縮期血圧160 mmHg以上または拡張期血圧110 mmHg以上）は，less-tight control群では40.6％であったが，tight control群では27.5％と，tight control群の方が有意に低率であった(P <0.001)。

結論
妊娠中の高血圧のless-tight controlは，母体の重症高血圧の割合がtight control群と比較して有意に高率であったが，妊娠中の胎児死亡，高度の新生児ケア，母体合併症全般のリスクには両群間で有意差を見出せなかった。

さて、今年度発刊された当学会編集の「妊娠高血圧症候群の診療指針2015の中では妊娠高血圧症候群における降圧の範囲として以下のように記載されています。

Ⅳ妊婦管理
　　5．降圧薬療法
　 　　　　CQ2　妊娠高血圧症候群における降圧の範囲は？

推奨1.　拡張期血圧を90～100 mmHgの範囲にとどめることを目標とする。（グレードC)
推奨2.　収縮期血圧が155～160 mmHgを超えないことを目標とする。（グレードC）
推奨3.　平均血圧で15～20%以内の降圧にとどめることを目標とする。（グレードC）

本研究から，tight control（目標拡張期血圧85 mmHg）であっても妊娠分娩予後に大きな差が無く，むしろ，重症高血圧の割合が減少したことを考慮すると，降圧目標は拡張期血圧<90 mmHgでもいいのかもしれません。

＜文責：大口＞

2016年3月

このたび、DMのない肥満妊婦（BMI35以上）に対して妊娠12～18週から分娩までメトホルミンを投与したところ、対照群に比較して母体の体重増加が抑制され妊娠高血圧腎症の発症も大幅に減少させたという論文が掲載されました。日本でBMI35以上（160cmだと90kgくらい）の妊婦はそう多くはありませんが、最近増加傾向にあります。中々に面白い論文ですので、興味のあるかたはoriginalを御一読ください。

Metformin versus Placebo in Obese Pregnant Women without Diabetes Mellitus Argyro Syngelaki, et.al. N Engl J Med 2016;374:434-43.

背景
肥満は、妊娠予後不良のリスクを増加させる。しかし肥満妊婦に対して生活様式の介入だけでは、必ずしも予後改善とは結びついていない。メトホルミンはインスリン感受性を改善し、そして妊娠糖尿病患者においてはメトホルミンを服用しない妊婦に比較して体重増加を抑制することが知られている。そこで今回、メトホルミンの肥満患者に対する妊娠予後への影響について検討した。

方法
糖尿病のないBMI35以上の妊婦を対象とし、二重盲検プラセボコントロール試験を行った。無作為にメトホルミン群とプラセボ群にわけて12週から18週まで各々１日3g内服させた。BMIは試験開始時に計算した。第一の観察項目は新生児出生体重のZスコア0.3SDの減少である。Zスコア0.3SDは、LFD児の発症率20%から10%へと50%減少に相当する。その他の観察項目としては、母体の妊娠中の体重増加量、妊娠糖尿病発症率、妊娠高血圧腎症（PE）発症率など、新生児の予後不良である。ランダム化にはコンピューターによる乱数表を使用した。解析にはintention-to-treat 分析を用いた。

結果
50人が同意取得の段階で脱落し、最終的にメトホルミン群202人、プラセボ群198人が対象となった。
その結果、新生児のz scoreはメトホルミン群0.05(4分位間領域-0.71～0.92)、プラセボ群0.17(4分位間領域-0.62～0.89)で、両群間に有意差はなかった（P = 0.66）。母体の妊娠中の体重増加量はメトホルミン群4.6 kg増（4分位間領域1.3～7.2 kg）、プラセボ群6.3 kg増（4分位間領域2.9～9.2 kg）、メトホルミン群が有意に少なかった（P<0.001）。PEの発症率はメトホルミン群３%、プラセボ群11.3%、オッズ比0.24で明らかにメトホルミン群で発症が少なかった（P = 0.001）。GDMの発症率（メトホルミン群12.4%、プラセボ群11.3%、児のLFD率(メトホルミン群16.8%、プラセボ群15.4%)、新生児の予後不良例（分娩外傷、アプガースコア、低血糖、高ビリルビン血症、NICU入院率）の発症率については有意差がなかった。

考察
BMI35以上の糖尿病のない女性に対する妊娠中のメトホルミン投与は、母体の新生児の体重を減少させることなく母体の体重増加を抑制し、PEの発症率も減少させた。
さて、今回の研究はBMI35以上の糖尿病のない妊婦に対すメトホルミン投与が、妊娠高血圧腎症の発症率を大幅に減少させたという大変興味深いものです。メトホルミンは、ビグアイナイド系インスリン抵抗性改善薬に分類され、クロミフェン抵抗性PCOSに対して排卵誘発目的にクロミフェンとの併用で使用されます。また排卵後も継続投与することで、流産率減少に寄与するとの報告もあります。さらに妊娠糖尿病患者に使用するとインスリンに劣らない周産期予後が得られたとの報告もあります。しかしながら、現状では妊婦への投与は禁忌となっており、今後データの蓄積が待たれます。これだけ顕著にPEの発症を減少させたのであれば、将来的にはPE予防薬として大いに有望？

＜文責：田中＞

2016年1月

このたびThe New England Journal of Medicineにおいて、preeclampsia（PE）の予知に関してsFlt-1/PlGF 比が38以下では１週間以内でのPE発症の可能性は低く、38を超えた場合には４週間以内のPE発症の可能性が高まると言う論文が発表されました。以下に概要を示しますが、今後のPE予知に重要な論文と思われますので是非originalを御一読ください。

Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia Harald Zeisler, et.al. N Engl J Med 374;13-22, 2016.

背景
妊婦において、可溶型fms様チロシンキナーゼ1（以下sFlt-1）と胎盤増殖因子（PlGF）の比は妊娠高血圧腎症（preeclampsia, PE）発症の前に上昇する。しかし、PEが疑われる妊婦におけるsFlt-1/ PlGF比の的中率については明らかではない。

方法
そこで18歳以上の14カ国、1273人の女性を対象とし、PEの発症が疑われる妊娠24週0日～36週6日の単胎妊娠の女性において、血清sFlt-1/PlGF比とその後PEが発症するか否かとの関係について確認するため、２段階での前方視的観察研究を行った。主な目的は、sFlt-1/PlGF比低値がその後１週間以内のPE発症しないことを予測できるか否か、sFlt-1/PlGF比高値が4週以内のPE発症を予測するか否かを評価することである。

結果
その結果、初めの500人の女性におけるコホート研究では、sFlt-1/PlGF比38がカットオフ値として有用な適中率を持つことが確認された（PE発症34名、発症無し466名）。
さらに行われた550人の女性における確認検査において、sFlt-1/PlGF比 38以下は、その後の１週間でPEを発症しないことに関して陰性適中率99.3%（95%信頼区間［CI］、97.9～99.9）、感度80.0%（95%CI、51.9～95.7）、特異度78.3%（95%CI、74.6～81.7）であった。
一方、sFlt-1/PlGF比38を超えた場合には、以後4週間以内にPEと診断されることに関して陽性適中率36.7%（95%CI、28.4～45.7）、感度66.2%（95%CI、54.0～77.0）、特異度83.1%（95%CI、79.4～86.3）であった（PE発症71名、発症無し479名）。

考察
臨床的にPEが疑われる妊婦において、sFlt-1/PlGF比 38以下は短期的にPEを発症しないとの予測に有用である。

さて、今年度発刊された当学会編集の「妊娠高血圧症候群の診療指針2015」の中ではsFlt-1とPlGFによる妊娠高血圧症候群の発症予知として以下のように記載されています。

7.妊娠高血圧症候群軽症の発症予知法
　2.血液尿検査
　　④血管新生関連因子
血管新生因子である血管内皮細胞増殖因子VEGF、胎盤増殖因子PlGFはVEGF receptor-1を介して細胞内に作用するが、この作用は可溶型fms様チロシンキナーゼ1（sFlt-1）によって阻害される。sFlt-1は絨毛細胞の脱落膜細胞への侵入を抑制するとともに、血管内皮細胞を障害する。妊娠高血圧腎症を発症した妊婦ではsFlt-1が高値となっていることが報告されたが、その後米国の大規模な前方視的スタディにより、血清sFlt-1濃度は妊娠高血圧症候群発症5週間前から上昇することが示された。一方、PlGF血中濃度は妊娠高血圧腎症発症に先立つ数週間で低値をとることが示されている。妊娠初期の血清sFlt-1とPlGF濃度を組み合わせることで、本症のハイリスク群を抽出できると報告されている。
今回の論文では、上記太線部分についてかなりclearにcutoff値を提案しています。近い将来sFlt-1/PlGF比が臨床応用されるようになれば、PE発症予知に極めて有効なものとなることが期待されます。

＜文責：田中＞

2015年7月

このたびLancet誌において、Late preterm（妊娠34週～妊娠36週）における軽症PIHの管理について早期娩出か待機的管理かについて検討した論文が発表されました。以下に概要を示しますが、極めて重要な論文と思われますので是非originalを御一読ください。

Immediate delivery versus expectant monitoring for hypertensive disorders of pregnancy between 34 and 37 weeks of gestation (HYPITAT-II): an open-label, randomised controlled trial
Kim Broekhuijsen, et.al. Lacet. 2015 Jun 20;385(9986):2492-501

背景
late pretermの時期（34週以降37週未満）における高血圧妊婦（PIH、慢性高血圧）の管理方針についてのエビデンスはほとんどない。そこで「直ちに分娩」と「待機的管理」の各々の母体および新生児予後について比較検討した。

方法
オランダの7つの研究施設と44の非研究施設の病院で、非盲検、無作為比較試験を行った。重症症例(収縮期血圧170mmHgまたは拡張期110mmHg以上、蛋白尿5g/日以上、尿量500ml/日未満、HELLP症候群)をのぞく高血圧妊婦を、①24時間以内に誘発分娩または帝切を行う群（直ちに分娩群）と②37週まで妊娠延長を図る待機的管理群にランダムに振り分けた。主な評価項目は母体の予後不良（血栓塞栓性疾患、肺水腫、子癇、HELLP症候群、早剥、妊産婦死亡）と新生児呼吸窮迫症候群であり、Intention-to-treat 分析によって評価した。

結果
2009年3月～2013年2月までの間に897人の妊婦が対象となり、うち703人が「直ちに分娩群（n=352）」と「待機的管理群（n=351）」に無作為に割付けされた。 母体予後不良は、「直ちに分娩群」では352人中4人（1.1%）であったのに対し、「待機的管理群」では351人中11人（3.1%）であった（相対リスク0.36、p=0.069）。新生児の呼吸窮迫症候群は、「直ちに分娩群」では352人中20人（5.7%）に発症したのに対し「待機的管理群」では351人中6人（1.7%）に発症していた（相対リスク3.3、p=0.005）。母体死亡、周産期死亡は起こらなかった。

解釈
late preterm の時期の非重症例の高血圧妊婦において直ちに分娩とすることは、元々小さい母体の予後不良のリスクをさらに低下させる可能性はあるが、その一方で新生児呼吸窮迫症候群のリスクを有意に増加させる結果となった。したがって、この時期においてもルーチンに早期娩出させることは正当化されず、臨床症状が増悪するまでは待機的管理が考慮されるべきだろう。

以上のように、結論的には軽症高血圧症例に対してはlate pretermの時期でも「臨床症状が増悪するまでは待機的管理」が推奨されています。
今年発刊された当学会編集の「妊娠高血圧症候群の診療指針2015」の中にはlate pretermに限ったCQはありませんが、軽症PIHの管理については以下のように記載されており、概ね今回の論文と矛盾しない内容となっています。

CQ：妊娠高血圧症候群軽症の管理法は？
軽症でも40週未満で妊娠終了させることが望ましい。（グレードC）

CQ：妊娠終結の決定条件は?
・母体要件による妊娠終結は、児の予後の如何にかかわらず妊娠継続が母体にとって危険と考えられるときに決定される。（グレードB）
・胎児要件による妊娠終結は、妊娠週数にかかわらず胎内環境の悪化が推定され胎外での管理の方が少しでも良好な予後を期待できるという判断ができるときに決定される。（グレードB）

CQ：分娩誘発の適応と時期は？
妊娠高血圧腎症軽症および妊娠高血圧軽症症例では、妊娠40週未満をめどに分娩誘発を考慮する。（グレードB）

一方「産婦人科診療ガイドライン産科編2014」においては、

CQ309-1：妊娠高血圧腎症診断と取扱いは？
Answer：36週以降の軽症の場合、分娩誘発を検討する。(B)

と記載されており、がイドラインの方は若干ニュアンスが異なっていますが、こちらについては現在2017年の改訂にむけて検討が進められているようです。

＜文責：田中＞

2015年6月

子宮内胎児発育遅延と妊娠高血圧症候群におけるミオスタチンの発現とミオスタチン処置に伴う第1三半期の胎盤移植片によるサイトカイン産生の変化

ミオスタチンは筋肉の発達を抑制することで知られている蛋白であるが，他に，糖代謝・サイトカイン調節にも関与していることが知られている。さらに，ミオスタチンは胎盤形成にも関与しており，その血漿濃度や胎盤組織内発現は妊娠高血圧腎症（PE）において著明な高値を示すことが既に知られているが，胎児発育遅延（FGR）におけるミオスタチンの発現や胎盤におけるサイトカイン産生調節への役割については知られていない。本研究ではPE・FGRにおけるミオスタチンの発現と初期胎盤組織におけるミオスタチンによるサイトカイン産生の調節について検討している。ミオスタチンはsyncytiotrophoblast・cytotrophoblast・extravillous trophoblast（EVT）に局在しており，EVTの浸潤や増殖を促進する。正常妊娠では妊娠週数とともに胎盤におけるミオスタチンは減少することが知られている。
本研究では，妊娠12〜14週，PE・FGR発症前の母体から血漿を採取，胎盤組織は陣痛発来前の帝王切開において採取した。さらに第1三半期の絨毛を採取し，移植片培養を行った。ミオスタチン血漿濃度とサイトカイン濃度はELISAで測定し，胎盤組織から抽出したミオスタチン蛋白はwestern blottingで測定した。
血漿ミオスタチン濃度はPEにおいて発症前に増加したが，FGRでは変化なかった。PEやFGRの胎盤では，ミオスタチンの活性型ダイマーが増加していた。しかしながら，ミオスタチンの前駆物質はFGRでは増加していたが，PEでは低下していた。前駆物質の形成にはミオスタチンとプロペプチドが必要であり，プロペプチドは活性型ダイマーと結合し，ミオスタチンの受容体との結合を阻害することによってミオスタチンの作用を抑制する。PE胎盤ではダイマー/プロペプチド比が高いのでミオスタチンの作用が促進されている可能性がある。一方，FGR 胎盤ではダイマー/プロペプチド比が低いのでミオスタチンの作用が抑制されている可能性がある。さらに，ミオスタチンは妊娠初期胎盤の移植片に作用してIFN-gamma・IL-8・TNF-alphaなどの向炎症性（Th1）サイトカインの産生を抑制し，抗炎症性（Th2）サイトカインのIL-4産生を促進した。ミオスタチンの胎盤における機能の一つは，Th1からTh2に誘導することによって胎盤形成・機能維持に関与しているのかもしれない。
ミオスタチンは，PEが発症する前の妊娠初期の段階ですでに血漿濃度が増加しており，Th1優位と考えられているPEの病態を代償性にTh2へ誘導していると考えられる。さらに，PEにおけるミオスタチンの胎盤での発現増加は，胎盤の破壊ではなく維持に作用していると考えられる。

＜文責：松原 圭一＞

2015年5月

妊娠高血圧症候群の発症リスクは、妊娠高血圧症候群の既往や母体合併症、家族歴などの臨床的背景で算出さてきましたが、それでは30%程度の発見率しかありません。そこでThe Fetal Medicine Foundation（FMF）や商業ベースにおいて、母体情報に血圧や子宮動脈血流などのbiophysical marker、PAPP-A・PlGF・PP13・inhibin A・sEngなどのbiomarkerを組み合わせたスクリーニングが導入され始めています。5%のFalse positive rateで9割以上のearly-onset preeclampsiaが発見可能と言われています。今回FMFのアルゴリズムを用いてアスピリン投与がearly-onset preeclampsiaを減少させうるか検討されているので紹介します。

目的
最近のいくつかの報告では34週未満で分娩を要するearly onsetのpreeclampsia (ePET)は妊娠11-13週で予測可能とされている。今回スクリーニングと低用量アスピリン治療とのコンビネーションがePETの減少に役立つのか検証した。

研究デザイン
ePETに対するスクリーニングを行った２つのconsecutive コホートにおけるretrospective解析である。1つ目は観察コホートで妊娠11-13週でのpreeclampsiaスクリーニングアルゴリズムを用いて観察のみ行った。2つ目は介入コホートでハイリスク群にはリスクに対するアドバイスおよびアスピリン（150mg眠前）を処方した。ePETや妊娠34-37週のPET頻度の比較を行った。

結果
観察コホートは3066人、介入コホートは2717人のスクリーニングを行った。観察コホートではePETが12人（0.4%）、介入コホートでは1人（0.04%）であった（p=0.01）。pretermのPET全体では観察コホート25人（0.83%）、介入コホート10人（0.37%）であった（p=0.03）。

結論
1st trimesterにおけるePETに対するスクリーニング及びハイリスク群にアスピリンを処方することはePETを減少させる効果的な戦略になりえる。

今回の研究ではePETを90%減少させる可能性が示されています。しかしePETを1人減らすために、29人のハイリスク妊婦にアスピリンを投与し、296人にスクリーニングを行う必要があります。全体に占めるearly-onset preeclampsiaはわずか0.3%程度と低く、陽性的中率の低さからコストベネフィットの問題、子宮動脈測定の技術的問題などがあり臨床的導入には時期尚早である（Quality of first trimester risk prediction models for pre-eclampsia: a systematic review. BJOG. 2015）という意見もあります。現在FMFで行われているDouble blind RCT（ASPRE project）の結果が待たれます。

＜文責：味村 和哉＞

2014年11月

妊娠高血圧腎症（preeclampsia; PE）を妊娠初期に発症予知する研究は古くから多く行われており、PAPP-A、sFlt-1、妊娠10-13週の子宮動脈血流波など、多くの予測因子とその組み合わせによる発症予知の試みが報告されてきました。hCGもその有力な候補のひとつでしたが、この論文の著者らも指摘しているように、その報告は妊娠初期の終わり頃のhCGを測定したretrospective studyがほとんどでした。本研究はIVF-ETを施行した症例を対象に、ET後12日目という早期のhCG値と後の重症PE発症との関連をprospectiveに観察した数少ない研究で、胎盤の形成不全にも言及した大変興味深い一篇です。

[Study Question]
妊娠の非常に早い時期における血中低hCG濃度は、妊娠高血圧腎症（PE）発症と関連するか？

[Summary Answer]
非常に早期の妊娠での低hCGは、重症PEの発症リスクと関係する。

[Known Already]
絨毛細胞の増殖障害または侵入障害があると、母体の血中hCG濃度は低値を示す。それならば、非常に早期の妊娠における低hCGは胎盤の発育障害の指標になるかもしれない。胎盤の発育障害はPEの原因と考えられているが、「hCGがPEの発症予知になる」という仮説のprospectiveな証明はほとんどされていない。

[Study Design]
1996年から2010年にオスロ大学病院でIVF後に妊娠した単胎妊娠患者2405名を対象とし、ノルウェー出産登録システムとリンクしてprospective cohort studyを行った。ET後12日目に採血してhCG値を測定（ロシュ社、Elecsys）し、その後のPE発症（全PEおよび軽症・重症PE）との関連を調べた。

[Result]
血中hCG濃度はPE発症率と量依存性に逆相関した（PTREND0.02）。血中hCG≥150IU/lの妊婦と比べ、血中hCG<50IU/ℓの妊婦ではPE発症率が2倍であった(6.4 vs 2.8%、OR2.3)。血中hCG<50IU/ℓの妊婦では反比例関係は重症PEに限定され（PTREND0.01）、血中hCG≥150IU/lの妊婦と比べると重症PE発症率は4倍(3.6 vs 0.9%、OR4.2)であった。軽症PEではそのような関係は見られなかった。

[Wider Implications of Findings]
今回の結果は胎盤の形成不全が重症PEの進展に関係するという仮説のprospectiveな証明となっている。

＜文責：野平 知良＞

2014年9月

妊娠高血圧症候群など周産期合併症を発症した女性が後に高血圧、心血管疾患、生活習慣病などを発症しやすいことが知られており、アメリカ心臓学会も2011年心血管疾患発症リスク因子のリストにpreeclampsiaを加えるに至っています。今後は、こうしたリスクを抱える女性を分娩後如何にフォローしていくのか、そのフォロー体制の構築が課題になっていくと思います。2011年から始まった北米のある病院の試みです。

目的
ある特定の妊娠合併症を呈する女性では、将来の心血管疾患（CVD）発症のリスクが高まる。しかしながら、大部分の医療者は分娩後に心血管リスクに対するカウンセリングやフォローアップを行っていない。Maternal Health Clinicは、治療におけるこのギャップ解消のために設立された。CVD発症リスクが高い女性を対象として、生活習慣を変えさせ、長期のフォローを促し、一次予防を開始することを目的としている。ここでは、クリニック開設後の最初の17ヵ月の結果を要約する。

研究デザイン
今回の妊娠に関して少なくとも1つの関連合併症をもつ患者が、標準産褥オーダーシートを持参してMaternal Health Clinicに紹介されてきた。患者は、スクリーニング歴、身体所見、空腹時採血結果と検尿など十分な評価を受けた。各々の患者に対して、生涯CVD発症リスク値とメタボリック症候群予測を行った。

結果
照会原因となった合併症で頻度が多かったのは、妊娠性糖尿病または耐糖能異常（32.7%）、その他妊娠高血圧腎症（PE）（29.3%）、早産（29.3%）、妊娠高血圧（GH）（19.6%）などであった。クリニック紹介患者群（n = 92）と健常群（n = 118）を比較した。クリニック紹介群の患者は、健常群と比較して有意に生涯CVD発症リスク値が高かった（P < .0001）。さらに、メタボリック症候群予測値もクリニック紹介患者群で17.4%と、健常対照者6.78%と比較して有意に高値であった（P < .05）。

結論
妊娠は、心血管疾患のリスクを同定するだけでなく、予防戦略を始める良い機会を提供する。また若い女性が定期的ヘルスケアシステムにアクセスする1つの機会となり、心血管疾患リスク教育のための時間も提供してくれる。

今回の研究で、Maternal Health Clinicが将来のCVD発症のリスクとなる心血管リスクをもつ産褥患者を正確に同定できたことが証明された。このクリニックが第一次予防に有効なストラテジーとなり得る可能性がある。

＜文責：田中＞

妊娠初期の胎盤重量や血流を、３D超音波を用いて評価し、その後のpreeclampsia発症の予測となりうるかを検討した。50人のハイリスク妊婦（既往妊娠の転帰が不良例、既往妊娠でPIHまたは妊娠糖尿病であった例、慢性高血圧合併例、糖尿病合併例、心疾患合併例、胎盤機能不全または羊水過少の既往例）と50人のコントロール群を対象とした。妊娠11-14週に3D超音波を用いて、胎盤重量・vascularization index (VI: 組織内の血管密度を想定した値)・Flow index (FI: 組織内の血流量を想定した値) ・vascularization flow index (VFI: 組織還流量を想定した値)を計測し、妊娠20-22週で子宮動脈のPI. RI. protodiastolic notchの有無を測定した。ハイリスク群の76%、コントロール群の12％でpreeclampsiaを発症した。妊娠初期の胎盤重量・VI・VFIはハイリスク群で有意に低値であった。妊娠中期の子宮動脈PI・RI値はハイリスク群で有意に高かった。子宮動脈PI値は、妊娠初期の胎盤重量と負の相関関係を認めた。妊娠初期に3D超音波を用いて胎盤重量と血流評価を行う事は、その後preeclampsiaを発症する可能性のある妊婦を抽出できるかもしれない。

＜文責：川端、伊久乃＞

2014年8月

ハイリスクHPV感染とpreeclampsiaとの関連を調べたRetrospective Cohort Study。初診時にハイリスクHPV陽性314例（子宮頸部スメアでLSIS.HSILであった例、ASC-USでHPV-DNA検査の結果ハイリスク群陽性例、HSILを否定できないASC-US例）と陰性628例(初診時と３年以内の2回のスメア結果がいずれも正常であった例)を比較した。ハイリスクHPV陽性例では初産婦・喫煙者が有意に多く、年齢がより若く、BMIが低かった。初診時の血圧はハイリスクHPV陽性例で有意に低かった。しかし、ハイリスクHPV陽性例では、その後preeclampsiaを発症する例が有意に高かった（10.19% vs 4.94%, P<0.004, OR 1.31-3.65,95%CI 1.31-3.65）。また、有意差はなかったもののpreeclampsiaが重症化する傾向が認められた(5.1% vs 2.71%, p=0.09)。さらに、ハイリスクHPV陽性例では37週未満・35週未満の早産率が有意に高かった。ハイリスクHPVの持続感染による慢性炎症が、トロホブラストの子宮壁への侵入を妨げている可能性がある。ハイリスクHPVに対するワクチンの効果を待った上での大きなstudyが今後必要であろう。

＜文責：川端、伊久乃＞

妊娠初期の胎盤重量や血流を、３D超音波を用いて評価し、その後のpreeclampsia発症の予測となりうるかを検討した。50人のハイリスク妊婦（既往妊娠の転帰が不良例、既往妊娠でPIHまたは妊娠糖尿病であった例、慢性高血圧合併例、糖尿病合併例、心疾患合併例、胎盤機能不全または羊水過少の既往例）と50人のコントロール群を対象とした。妊娠11-14週に3D超音波を用いて、胎盤重量・vascularization index (VI: 組織内の血管密度を想定した値)・Flow index (FI: 組織内の血流量を想定した値) ・vascularization flow index (VFI: 組織還流量を想定した値)を計測し、妊娠20-22週で子宮動脈のPI. RI. protodiastolic notchの有無を測定した。ハイリスク群の76%、コントロール群の12％でpreeclampsiaを発症した。妊娠初期の胎盤重量・VI・VFIはハイリスク群で有意に低値であった。妊娠中期の子宮動脈PI・RI値はハイリスク群で有意に高かった。子宮動脈PI値は、妊娠初期の胎盤重量と負の相関関係を認めた。妊娠初期に3D超音波を用いて胎盤重量と血流評価を行う事は、その後preeclampsiaを発症する可能性のある妊婦を抽出できるかもしれない。

＜文責：川端、伊久乃＞

2013年8月

妊娠高血圧症候群（PIH）の合併は児の脳性麻痺リスク増加と関連し、その関連は早産やSGA（small for gestational age）に左右される。正期産で出生した児では、児がSGAであった場合のみ、PIHと脳性麻痺が関連した。

＜文責：担当幹事　野平 知良＞

2013年1月

【結語結語の概略】
一酸化窒素はL-アルギニンを基質として内皮細胞で合成される。妊娠高血圧症候群（PIH）ではこの重要な血管拡張作用を有する一酸化窒素は減少している。本症例報告では、前回PIHまたは第一親等の家族歴がある妊婦に対して、L-アルギニンと抗酸化ビタミン（228人）を補充する群、抗酸化ビタミンのみ（222人）、プラセボ（222人）の3群に分けてPIH予防効果があるかRCTにて検討した。プラセボ群ではPIHを発症したのは30%（67人）であったのに対して、L-アルギニンと抗酸化ビタミン群では13%（29人）と有意に減少した（p < 0.001）。抗酸化ビタミン群では23%（50人）と有意差を認めなかった。このトライアルはL-アルギニンがPIHの発症リスクを低減する可能性を示している。

＜文責：担当幹事　味村 和哉＞

2012年12月

【結語結語の概略】
妊娠に原発性アルドステロン症が合併することは非常にまれであるが、併発するコントロール不良な高血圧は、母児にとって極めて危険である。積極的な治療が必要であるが、その選択肢は、副腎腫瘍の外科的摘出とスピロノラクトン投与のみであった。妊娠の早い時期では、外科治療が選択されることが多いが、妊娠中期後半以降は、スピロノラクトンによる治療を選択した報告が多い。スピロノラクトンは、抗アルドステロン受容体拮抗薬であると同時に、抗アンドロゲン作用による女性化という副作用があり、経胎盤に胎児に移行する。
エプレレノンは、アルドステロン受容体への選択性が高く、性腺への影響が少ない。本邦では、セララという商品名で処方が可能である。
本症例報告では、胎児の性別が男性である原発性アルドステロン症合併妊娠において、妊娠27週よりエプレレノン50mg/日が投与された。1週間ほどで血中カリウム値の正常化と血圧の下降が得られたが、妊娠35週で血圧のコントロールが不良となり、帝王切開術が施行された。児は、2,280g男児で、外陰部の形態異常やその後の発達異常を認めなかった。出生児の電解質やアルドステロン値、副腎の画像評価については記載がない。
症例報告ではあるが、今後、治療を選択するうえで参考になると考える。

＜文責：担当幹事　村山 敬彦＞

2012年11月

【結語結語の概略】
妊娠高血圧(GH)、妊娠高血圧腎症(PE)軽症例における重篤合併症回避に対する分娩誘発の有効性をRCTにて検討した。36週～41週のGH（拡張期血圧≥95mmHg）あるいはPE(拡張期血圧≥90mmHgかつ蛋白尿>0.3g/日)合併妊婦を分娩誘発群377名、待機群379名に分類した。poor maternal outcomeは分娩誘発群117名（31％）、待機群166名（44％）に起こった（RR 0.71、95%CI 0.59-0.86）。母体死亡、新生児死亡、子癇は両群で認めなかった。分娩誘発群と待機群での観察項目結果は、分娩週数:38.7 vs 39.9週、収縮期血圧重症化: 15 vs 23％、拡張期血圧重症化:16 vs 27％、HELLP症候群:1.0 vs 3.0%、肺水腫: 0.0% vs 1.0%、収縮期血圧重篤化:7 vs 12％、拡張期血圧重篤化:7 vs 13％。PIH軽症症例での分娩誘発は母体予後改善に有効であり、37週以降の該当症例に対して分娩誘発が推奨される。

【エビデンスレベル】
Ⅳ

＜文責：担当幹事　大野泰正＞

2012年10月

【結語結語の概略】
妊娠初期における睡眠時間の妊娠経過中の血圧に与える影響について検討しており、妊娠前から妊娠初期に6時間以下および10時間以上の睡眠をとっていた妊婦は、3rd trimesterにおいて、収縮期血圧, 拡張期血圧, 平均血圧ともに上昇する。

＜文責：担当幹事　牧野真太郎＞

2012年8月

【結語結語の概略】
母体の妊娠中の高血圧は、彼女のその後の人生における高血圧発症に関係する。

【エビデンスレベル】
Ⅱ

【結語結語の概略】
妊娠高血圧症候群後のメタボリック症候群の存在は将来の慢性高血圧の発症と関係する。

【エビデンスレベル】
Ⅲ

＜文責：担当幹事　野平 知良＞

2012年7月

【結語結語の概略】
妊娠時に妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病(GDM)、子宮内胎児発育遅延(FGR)、早産などを認めた女性は、将来心血管疾患(CVD)を発症するリスクはそれぞれの疾患ともに高いとされているが、CVDに対するそれぞれの相互関係や機序などについては明らかでない。そこで、妊娠中に発症した前述4疾患につき出産後18年間におけるCVDの発症およびそのリスク因子の発生危険度と、それぞれ4疾患のCVD発症に対する相互関係につき前方視的コホート研究が施行された。
妊娠高血圧症候群は、CVD発症率は高くなり、高血圧、インスリン、中性脂肪、HDLコレステロール、BMI、腹囲など多くのリスク因子との関連性は認められず、高血糖との関連性が認められたことから、糖尿病発症といった全く異なったCVD発症機序からのものと考えられた。FGRもCVD発症率は高くなり、高血圧との関連性を認めたが、妊娠高血圧症候群など他の疾患との関連性は認めなかった。早産に関しては、CVD発症率の増加は認めなかった。さらに今回の研究結果から、妊娠高血圧症候群はCVD発症の多くのリスク因子との関連性が認められた事から、将来のCVD発症における最も強い予知因子であると考えられた。尚、更に長期にわたる調査を行う必要がある。

＜文責：担当幹事　渡辺 員支＞

2012年6月

【概略】
妊娠高血圧腎症か子癇を発症している妊娠中または分娩後の患者で、急性に発症して持続(15分以上)している重症の収縮期期高血圧(160mmHg以上)または重症の拡張期高血圧(110mmHg以上)、または収縮期、拡張期とも重症高血圧を示す場合は、高血圧性緊急症として扱われる。重症の収縮期高血圧は、これらの症例で脳出血や脳梗塞を引き起こす最も重要な予知マーカーとなる。そしてもし迅速に治療されなければ母体死亡に至りうる。このような臨床経過での急性で重症の高血圧の管理には、経静脈投与のラベタロールかヒドララジンの両者が第一選択薬として考慮される。医師および看護師による母体および胎児のモニタリングを厳重に行なうことが推奨される。妊娠高血圧腎症や子癇を合併した妊娠中および分娩後の急性で重症高血圧に対する初期治療のためのラベタロールやヒドララジンの用法指示セットが完成しつつある。さらに、急性の高血圧治療がうまく行かなかった場合、第2選択として微量点滴によるラベタロールまたはニカルジピンの持続点滴投与が考慮される。高血圧緊急症が一旦治療された後、母体および胎児機能に関する完全で詳細な評価が必要であり、さらに引き続いて継続的な薬物治療と適切な分娩時期が決定されることが求められる。表(Box 2.)としてヒドララジンを用いた指示セットを示した。Box 1についてはラベタロールを用いた指示セットであるため割愛した。

【紹介コメント】
わが国では、ラベタロール（αβ阻害薬；トランデート錠）は、経口薬のみしか供されていないため、高血圧緊急症治療薬として用いることは出来ない。わが国では、第一選択薬と位置づけとして、ニカルジピン（ペルジピン注）の微量点滴投与またはヒドララジン（アプレゾリン注）を位置づける指針を日本妊娠高血圧学会で示す予定である。またニカルジピンの微量点滴投与の具体的な一例として日本妊娠高血圧学会編　PIH管理ガイドライン2009のp182に大阪市立総合医療センターの投与指針(中本)を示している。
米国とわが国では認可されている降圧薬、点滴ポンプや輸液ポンプの整備環境は自ずと異なり、米国の選択薬に合わせる必要はない。
しかしながらわが国としても注目しなければならないことは、この委員会意見が降圧治療を行なう際の監視環境、薬剤の投薬方針について予め系統的に指示されている周産期管理指針の整備を求めていることである。これは内外の医療環境が異なっていても同じであり、わが国においても、場当たり的ではない系統的で安定的持続的降圧のための管理、即ち降圧開始基準と降圧目標を設定した具体的降圧薬の使用方針と監視間隔を明示した指示セットが、学会勧告のレベルで既に求められていると言うことである。

＜文責：担当幹事　中本 收＞

2012年5月

【結語結語の概略】
妊娠初期における高いホモシスチン濃度と低い葉酸濃度は胎盤重量の低下や低出生体重と関連した。特に、葉酸濃度が低い場合には37週未満の自然早産や在胎週数に比較して小さい児の出産、妊娠高血圧腎症発症と関連した。感度分析の結果、葉酸とホモシスチンの双方が、胎盤形成が起こる妊娠早期に特に作用しているかもしれないと考えられた。 喫煙や飲酒、葉酸サプリの摂取などの、いくつかの母体の生活習慣要因や、栄養や生活習慣の代理指標としての体重は、ホモシスチンや葉酸、ビタミン12に影響を及ぼしている。したがって、妊娠前の栄養状態や生活習慣の最適化が重要であると考えられた 。

＜文責：担当幹事　目時 弘仁＞

2012年4月

【結語結語の概略】
妊娠高血圧症候群に胎児成分からの流入成分が関与している可能性は以前から 指摘されているが、近年、合胞体性栄養膜（Syncytiotrophoblast）由来の微小因子（STBM）が母体血中に流入し、特に血液の凝固異常に影響を及ぼしている可能性が考えられている。著者らは妊娠高血圧症候群由来の胎盤からSTBMを抽出し、正常妊娠由来のSTBMに比してTissue Factorを介した血液凝固能を亢進させることを明らかにした。微小因子（Microvesicle）の表面抗原が疾患における各種病態発現につながると考えられており、Tissue Factorによる血液凝固はその重要な一つであるかもしれない。

＜文責：担当幹事　成瀬 勝彦＞

2012年3月

【結語結語の概略】
妊娠高血圧腎症に対してのラベタロール療法が新生児に与える影響について、症例対照研究で比較した。 ラベタロールを使用した母体から出生した新生児では、低血圧が有意に多く発症していた。低血圧の発症に関連するその他の因子としては、気管内挿管と動脈管開存症（PDA）が挙げられる。 今回の検討では、その他の新生児合併症である低血糖と徐脈はラベタロールの使用とは関連していなかったが、低血糖は児の未熟性と関連していた。 これらの所見より、妊娠高血圧腎症に対するラベタロール治療母体から出生した新生児においては、出生初日の頻回な血糖測定と血圧測定が重要となり、PDAを合併し挿管された早産児においては特に注意が必要である。

【エビデンスレベル】
III（症例対照研究）

＜文責：担当幹事　三宅 秀彦＞

2012年2月

【結語結語の概略】
インスリン感受性を亢進させる脂肪細胞由来のサイトカイン、Adiponectinが妊娠高血圧症候群で上昇することは以前から指摘されていたが、その機序は明らかではなかった。著者らは脳性利尿ペプチド(BNP)が重症妊娠高血圧症候群患者の血中でAdiponectin濃度と正相関すること、また脂肪細胞レベルでBNPがAdiponectinを誘導していることを示したが、この相関はやせ型の患者で強く、肥満を伴う患者では弱かった。BNPが疾患においてアディポサイトカインに与える影響を示すとともに、同じ疾患でもやせ・肥満のある患者間では疾患の病態が異なる可能性も示唆された。

＜文責：担当幹事　成瀬 勝彦＞

2012年1月

【結語結語の概略】
甲状腺疾患はPIH発症のリスク因子であることは知られていますが、甲状腺疾患を除外した検査異常を示したのみの妊婦とPIHの関連に関する論文です。 2000年から2003年までの24,833人の甲状腺疾患のない妊婦を対象として、TSH、fT4から甲状腺機能を正常、亢進、低下にわけたところ、甲状腺機能低下の患者でPIH発症の頻度が有意に高かった。また甲状腺機能正常の患者に比べて、甲状腺機能が低下している患者では重症妊娠高血圧腎症のリスクが高まることがわかった。

【エビデンスレベル】
II

＜文責：担当幹事　田中 幹二＞

2011年12月

【結語の概略】
米国産科婦人科学会の妊娠高血圧腎症や子癇患者にみられる急な血圧の重症化（高血圧緊急症）に対する脳出血や脳梗塞を防ぐための降圧管理の提言である。妊娠高血圧腎症や子癇患者が15分以上にわたり、重症高血圧(収縮期160mmHg以上または拡張期110mmHg以上)を認めたとき、降圧薬静注を行う。使用薬剤はラベタロールまたはヒドララジンで、それでも降圧が出来ない場合、ニトロプルシドを使用する。ラベタロール静注薬がない場合は、経口薬200mgを降圧されるまで30分毎に繰り返し投与する。ラベタロールやヒドララジンは臍帯血流を変化させない。ラベタロールは心不全や喘息合併患者には使用を避けるべきである。ヒドララジンは母体の低血圧を起こすことがある。ニトロプルシドは母体の脳浮腫を悪化することがある。静注降圧薬投与は、妊婦の高血圧緊急症おいて必須の治療である。

コメント
PIHガイドラインでは、降圧の2次選択薬として、ヒドララジンとニカルジピンの経静脈投与が推奨されている。高血圧緊急症では2次選択薬を用いる。現在、日本ではラベタロールやニトロプルシドの静注薬は使用できない。この文献ではカルシウム拮抗剤は使用経験が少なく推奨されていない。昨年、ラベタロールは経口薬が使用になった。日本における高血圧緊急症の管理指針の見直しが必要である。

【エビデンスレベル】
Ⅳ

＜文責：担当幹事　鈴木 佳克

2011年11月

【結語の概略】
入手の稀なゴリラ胎盤組織を使用してPAS染色、lectin染色、cytokeratin-7免疫組織染色を行い絨毛細胞の深部浸潤についての検討した。妊娠週数の不明な胎盤では間質ならびにらせん動脈の脱落膜ならびに子宮筋層内側への浸潤を認めた。絨毛細胞の浸潤はヒトにおける妊娠10-14週相当であった。
妊娠第二三半期での胎盤では絨毛細胞を含むらせん動脈のリモデンリング脱落膜細胞下でのEVTを認めた。限られた標本ではあるが、絨毛細胞の浸潤の鍵となる所見はヒト、チンパンジーと並んでゴリラにおいて共有していると結論付けることができる。

＜文責：担当幹事　杉村 基＞

2011年10月

【結語の概略】
抗酸化剤であるビタミンCとビタミンEの投与は、1型糖尿病合併妊婦の妊娠高血圧症候群発症を抑制するか調査した。ビタミンCとビタミンE投与群375例、プラセボ群374例にて検討された。妊娠高血圧症候群発症率に関して、ビタミン剤投与群が15％、プラセボ群が19％と有意差を認めなかった。今後、抗酸化作用の低い妊婦においてビタミン剤の投与が有用であるか検討する必要がある。

＜文責：担当幹事　片山 富博＞

2011年9月

【結語の概略】
米国Family blood pressure program study（2000～2004年）の中で、PIH既往有女性群（3421人）とPIH既往無女性群（643人）を比較したところ、前者は後者に比較して、後の高血圧発症率が50％、心疾患発症率が14％、脳卒中発症率が12％各々増加した。PIHはその後に発症する高血圧、脳卒中の独立したリスク因子であることが示唆された。

【エビデンスレベル】
Ⅳ

＜文責：担当幹事　大野 泰正＞